Bula do Hemifumarato De Bisoprolol Pharlab

Resultados de Eficácia

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Na hipertensão ou angina pectoris

Os achados em estudos clínicos hemodinâmicos de curto prazo são consistentes com aqueles observados com outros betabloqueadores. Os efeitos hemodinâmicos do Hemifumarato de Bisoprolol são, principalmente, mais devidos a seus efeitos cronotópicos negativos do que a seus efeitos inotrópicos negativos, com poucas mudanças observadas no volume sistólico, na pressão da aurícula direita ou na pressão capilar. Em dose única diária ele possui um efeito seguro, por 24 horas, em pacientes com hipertensão e angina. Em ambas as indicações o Hemifumarato de Bisoprolol é eficiente em até 90% dos casos.

Na insuficiência cardíaca crônica estável

No total, 2.647 pacientes foram incluídos no estudo CIBIS II. Destes, 83% (n = 2.202) pertenciam à classe III da NYHA, e 17% (n = 445), à classe IV da NYHA. Apresentavam insuficiência cardíaca sistólica sintomática estável (fração de ejeção ≤ 35%, baseada em ecocardiografia). A mortalidade total foi reduzida de 17,3% para 11,8% (redução relativa de 34%).

Foi observada uma diminuição na taxa de morte súbita (3,6% versus 6,3%, redução relativa de 44%) e uma redução do número de episódios de insuficiência cardíaca necessitando de hospitalização (12% versus 17,6%, redução relativa de 36%). Além disso, foi observada melhora significativa do status funcional dos pacientes de acordo com a classificação de NYHA. Durante o início e a fase de titulação do Hemifumarato de Bisoprolol foram observadas hospitalizações devidas à bradicardia (0,53%), hipotensão (0,23%) e descompensação aguda (4,97%), mas estas não foram mais frequentes do que no grupo placebo (0%, 0,3% e 6,74%). O número de acidentes vasculares cerebrais fatais ou incapacitantes durante o período total do estudo foi de 20 no grupo Hemifumarato de Bisoprolol e 15 no grupo placebo.

O estudo CIBIS III investigou 1.010 pacientes com idade ≥ 65 anos com insuficiência cardíaca crônica de leve a moderada (ICC, NYHA classe II ou III), e fração de ejeção ventricular esquerda ≤ 35%, que não houvessem recebido tratamento anterior com inibidores da ECA, betabloqueadores ou bloqueadores de receptores de angiotensina. Os pacientes foram tratados com uma associação de Hemifumarato de Bisoprolol e enalapril durante 6 a 24 meses após um tratamento inicial de 6 meses com Hemifumarato de Bisoprolol ou com enalapril. Verificou-se uma tendência para uma maior frequência de piora da insuficiência cardíaca crônica quando o Hemifumarato de Bisoprolol foi utilizado como tratamento inicial de 6 meses. Na análise per-protocolo não foi comprovada a não inferioridade do tratamento no grupo que iniciou com Hemifumarato de Bisoprolol versus o que iniciou com enalapril, embora as duas estratégias para início do tratamento da insuficiência cardíaca congestiva terem mostrado uma taxa idêntica no objetivo primário combinado morte e hospitalização ao final do estudo (32,4% no grupo que iniciou com Hemifumarato de Bisoprolol versus 33,1% no que iniciou com enalapril, numa avaliação da população per-protocolo) O estudo demonstrou que o Hemifumarato de Bisoprolol pode também ser utilizado em idosos com insuficiência cardíaca crônica leve a moderada.

Referências:

1. Lancaster SG, Sorkin EM. Hemifumarato de Bisoprolol: uma revisão preliminar de sua farmacodinâmica e propriedades farmacocinéticas, e eficácia terapêutica na hipertensão e angina pectoris. Drugs 1988; 36: 256-85.
2. Johns TE, Lopez LM. Hemifumarato de Bisoprolol: apenas outro betabloqueador para hipertensão ou angina? Ann Pharmacother 1995; 29: 403-14.
3. CIBIS-II Investigators and Committees. Insuficiência Cardíaca – Hemifumarato de Bisoprolol Estudo II (CIBIS-II): um estudo randomizado. Lancet 1999;<0} 353: 9-13.
4. Willenheimer R et al. Efeito na sobrevivência e hospitalização com o início de tratamento para insuficiência cardíaca crônica com Hemifumarato de Bisoprolol seguido por Enalapril, quando comparado com a seqüência oposta. Resultados do Estudo Hemifumarato de Bisoprolol na Insuficiência Cardíaca III (Cardiac Insuficiency Hemifumarato de Bisoprolol Study – CIBIS III). Circulation, 2005; 112: 2426-2435.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O Hemifumarato de Bisoprolol é um agente bloqueador seletivo para os receptores beta1, sendo desprovido de ação estimulante intrínseca e de efeito de estabilização de membrana relevante. Apresenta afinidade muito baixa aos receptores beta2 dos músculos lisos dos brônquios e vasos, assim como aos receptores beta2 relacionados com a regulação metabólica. Desta forma, geralmente não se espera que o Hemifumarato de Bisoprolol influencie a resistência das vias aéreas e os efeitos metabólicos mediados por beta2. Sua seletividade beta1 estende-se além da faixa de dosagem terapêutica.

O Hemifumarato de Bisoprolol não possui efeito inotrópico negativo pronunciado.

O Hemifumarato de Bisoprolol alcança seu efeito máximo 3-4 horas após administração oral. A meia-vida plasmática de eliminação de 10-12 horas proporciona 24 horas de eficácia após uma única dose diária.

O efeito anti-hipertensivo máximo do Hemifumarato de Bisoprolol é geralmente alcançado após 2 semanas de tratamento.

Na administração aguda em pacientes com doença coronária sem insuficiência cardíaca crônica, o Hemifumarato de Bisoprolol reduz a frequência cardíaca e o volume de ejeção, reduzindo assim o débito cardíaco e o consumo de oxigênio. Na administração crônica, a resistência periférica, inicialmente elevada, diminuiu. Entre outras ações, a redução da atividade renina no plasma é discutida como sendo um mecanismo de ação subjacente ao efeito anti-hipertensivo dos betabloqueadores.

O Hemifumarato de Bisoprolol diminui a resposta à atividade simpaticoadrenérgica por meio de bloqueio dos beta-receptores cardíacos. Isto causa uma diminuição na frequência cardíaca e na contratilidade, com consequente redução do consumo de oxigênio por parte do miocárdio, o qual consiste no efeito desejado na angina pectoris com doença coronária subjacente.

Propriedades farmacocinéticas

O Hemifumarato de Bisoprolol possui cinética linear, independente da idade.

Absorção

O Hemifumarato de Bisoprolol é quase completamente absorvido (> 90%) a partir do trato gastrointestinal e, devido ao reduzido efeito de primeira passagem (aproximadamente 10%), possui biodisponibilidade absoluta de cerca de 90% após a administração oral.

Distribuição

O volume de distribuição é de 3,5 l/kg. A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 30%.

Metabolismo e eliminação

O Hemifumarato de Bisoprolol é eliminado do organismo mediante duas vias de depuração igualmente eficazes: 50% da substância são transformadas pelo fígado em metabolitos inativos, que são excretados pelos rins. Os 50% restantes são excretados pelos rins sob forma de substância inalterada.

Assim, o Hemifumarato de Bisoprolol normalmente não exige ajuste de dose em pacientes com distúrbios leves ou moderados das funções hepática ou renal. O clearance total do fármaco é de aproximadamente 15 l/h. A meia-vida de eliminação plasmática é de 10-12 horas.

Farmacocinéticas em populações especiais

Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (NYHA estágio III) os níveis plasmáticos do Hemifumarato de Bisoprolol são mais altos e a meia-vida é prolongada quando em comparação com voluntários sadios. A concentração plasmática máxima no estado estável é 64±21 ng/ml com uma dose diária de 10 mg, sendo a meia-vida de 17±5 horas. Não foi estudada a farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca crônica estável e com prejuízo concomitante das funções renais ou hepáticas.

Dados não-clínicos de segurança

Dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose única e repetida, genotoxicidade ou carcinogenecidade.

Toxicidade na reprodução

Em estudos toxicológicos de reprodução, o Hemifumarato de Bisoprolol não influenciou a fertilidade e a performance geral de reprodução. Da mesma forma que outros betabloqueadores, o Hemifumarato de Bisoprolol causou toxicidade materna (diminuição da quantidade de alimentos ingeridos e diminuição do peso corporal) e toxicidade embrio/fetal (aumento da incidência de reabsorções, peso reduzido ao nascimento e retardamento do desenvolvimento físico) em doses elevadas, porém não se mostrou teratogênico.