Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína

Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína é destinado ao tratamento de distúrbios traumato-compressivos neurais periféricos:

• Compressão extrínseca (fraturas, síndromes vertebrais), lesões por estiramento neural (entorses), lesões por laceração (seccionamento por fragmento ósseo, lesão por objeto perfurocortante), lesões por vibração [uso de máquinas (LER/DORT)] e procedimentos cirúrgicos neurais ou em estruturas contíguas.

Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína está contraindicado em:

• Fase aguda de AVE isquêmico: sob condições de anóxia cerebral experimental aguda, a CMP pode, através da reversão da via de síntese da fosfatidilcolina de membrana celular neuronal, promover a degradação deste lipídeo em 1,2-diacilglicerol e ácidos graxos livres, agravando a decomposição tissular aguda, própria deste distúrbio (este fenômeno não se estenderia à fase crônica do AVE isquêmico);
• Distúrbios proliferativos: células hiperproliferativas apresentam uma taxa anabólica acelerada, o que gera um grau de demanda elevado por todos os elementos metabólicos celulares, inclusive nucleotídeos;
• Diagnóstico de doenças genéticas específicas do metabolismo dos nucleotídeos pirimidínicos (deficiência de diidropirimidino desidrogenase, deficiência de ornitina carbamoiltransferase e deficiência de diidropirimidinase);
• História de hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

Este medicamento é contraindicado para pacientes com alergia a um ou mais componentes da fórmula.

Para reconstituição, utilizar somente o diluente que compõe o produto Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína.

Após a reconstituição, reaspirar todo o conteúdo do frasco-ampola e administrar imediatamente, por via intramuscular, utilizando técnica de injeção apropriada.

A concentração dos componentes de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína depois de diluído é:

• CMP 5,0 mg, UTP 3,0 mg, acetato de hidroxocobalamina 2,0 mg e cloridrato de lidocaína 20 mg / frasco-ampola.

Posologia do Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína

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A posologia recomendada de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína é:

Uso adulto

• 1 ampola de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína, por via IM, uma vez ao dia por 3 dias.

O limite máximo diário de administração de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína é de uma ampola.

Caso Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína seja administrado inadvertidamente por via endovenosa, esperam-se efeitos medicamentosos e reações adversas da lidocaína (depressão da função miocárdica e alterações neurológicas), próprias desta via de administração e da quantidade injetada.

A administração de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína a pacientes portadores de anemia megaloblástica por carência de vitamina B12, concomitante à neuropatia periférica, pode causar hipopotassemia, devido ao efeito terapêutico da hidroxocobalamina sobre a hematopoiese. Pode surgir anticorpo inibidor do complexo hidroxocobalamina-transcobalamina II em pacientes tratados com hidroxocobalamina.

Devido à presença do cloridrato de lidocaína no diluente do liofilizado, quando da aplicação de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína, deve-se levar em conta as seguintes situações:

• Cuidar para que a agulha hipodérmica não penetre em nenhum vaso sanguíneo, aspirando antes de injetar;
• Pacientes geriátricos podem ser mais sensíveis ao uso do produto;
• A relação risco/benefício deve ser avaliada em situações clínicas como: insuficiência cardíaca, comprometimento renal ou hepático, redução do fluxo sanguíneo hepático, hipovolemia e choque, síndrome de Wolff-Parkinson-White, síndrome de Adams-Stokes e síndromes de bloqueio sinoatrial e AV; e;
• Recomenda-se a monitoração periódica da pressão arterial, eletrocardiograma, concentrações plasmáticas de eletrólitos e de lidocaína (concentração sanguínea associada a toxicidade: > 4 mcg/mL).

Categoria de risco às mulheres grávidas: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Os principais eventos adversos relacionados a Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína estão relacionados por ordem de frequência:

Reação comum (> 1/100 e < 1/10)

• Náusea moderada, náusea leve, dor e eritema no sítio da injeção, insônia, perda de apetite, vômitos, dor de cabeça, pirose e epigastralgia.

Reação incomum (> 1/1000 e < 1/100)

• Distensão abdominal, agitação, ansiedade, dor em mamas, constipação, tosse, diarreia, flatulência, hemorroidas e cãibras musculares.

Podem ocorrer fenômenos de alergia associados aos componentes de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína.

Outras possíveis reações adversas são:

• Prurido, rinite, urticárias, arritmias, parestesias e convulsões (reações mais comuns em pessoas que já tenham história de hipersensibilidade ao produto, de distúrbios cardíacos e/ou neurológicos); diminuição do inotropismo, metemoglobinemia, hipotensão, letargia, distúrbios visuais.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Não são conhecidas as complicações de superdose com o uso de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína. Devido à via de administração, é improvável a ocorrência de superdose com Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamento-Medicamento

Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína pode afetar ou ser afetado por medicamentos:

Antivirais análogos dos nucleosídeos pirimidínicos (por ex. estavudina, lamivudina, ribavirina, zalcitabina e zidovudina)	Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína pode interagir por mecanismo de competição, devido à semelhança estrutural, provocando diminuição da eficácia dos antivirais e de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína
Citicolina	Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína pode diminuir a eficácia da citicolina em condições de hipóxia cerebral, devido ao fato de a CMP reverter a via de síntese da fosfatidilcolina da membrana celular neuronal nestas circunstâncias
Alopurinol	Alopurinol pode reduzir a eficácia de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína. O alopurinol diminui os níveis plasmáticos de uridina através de depleção de PRPP (PhosphoRibosyl PyroPhosphate) da via de síntese “de novo” de nucleotídeos pirimidínicos, e de inibição enzimática da OMPd (Orotidine 5'- MonoPhosphate decarboxylase) e da OPT (Orotate Phosphoribosylytransferase) pertencentes à mesma via de síntese
Pentobarbital	Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína tem seu efeito diminuído devido ao mecanismo de competição com a Uridina presente na formulação de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína

Medicamentos que podem apresentar interação com a Lidocaína presente na formulação de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína

Associações desaconselhadas
Diidroergotamina	A administração concomitante de diidroergotamina com Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína pode ocasionar elevação extrema da pressão sanguínea
Saquinavir	Aumento da exposição da Lidocaína e aumento do risco de arritmia ventricular
Dronedarona	Pode resultar no aumento do risco de torsades de pointes
Precauções de uso
Propranolol, metoprolol, nadolol, delavirdina, cimetidina	Aumento da toxicidade da lidocaína
Arbutamina	Aumenta o risco de arritmia cardíaca
Cobicistate, darunavir, indinavir	Aumento da concentração de Lidocaína
Hialuronidase	Aumento da incidência da reação sistêmica a anestésicos
Etravirina, telaprevir, nevirapina	Resulta em diminuição das concentrações de lidocaína no plasma
Penbutolol	Pode resultar em aumento no volume de distribuição e prolongamento da meia-vida de Lidocaína
Tocainida	Pode resultar em toxicidade do sistema nervoso central
Amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir, ritonavir	Podem aumentar os níveis sanguíneos da Lidocaína presente na formulação de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína e, assim, aumentar sua toxicidade
Cisatracúrio	Potencialização do efeito bloqueador neuromuscular deflagrado pela Lidocaína
Succinilcolina	Pode resultar em toxicidade da succinilcolina (depressão respiratória, apneia)
Eritromicina	Pode potenciar os efeitos tóxicos da Lidocaína que são mediados pela monoetilglicinexilidida
Fenitoína	A administração concomitante de fenitoína e Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína pode resultar em efeitos aditivos depressivos cardíacos e diminuição dos níveis de lidocaína no sangue
Óxido nitroso	A administração concomitante de óxido nitroso e Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína pode resultar em aumento da toxicidade do óxido nitroso (asfixia)
Agentes antiarrítmicos classe I (por ex.: propafenona) e agentes antiarrítmicos classe III (por ex., amiodarona)	A administração concomitante com Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína pode aumentar o risco de cardiotoxicidade
Propofol	Potencialização dos efeitos hipnóticos do propofol pela Lidocaína
Erva-de-São-João	Pode resultar em aumento do risco de colapso cardiovascular e/ou atraso do efeito anestésico

Interação Medicamento-Substância química

Álcool interfere na quantidade no sangue de UTP, um dos componentes de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína, devido ao aumento do consumo celular de ATP. Este fenômeno está associado à diminuição da disponibilidade desta última aos processos de resgate da uridina sanguínea.

Interação Medicamento-Exame Laboratorial

Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína pode interferir nas dosagens sanguínea e urinária de alguns exames laboratoriais:

• Elevação do VHS, diminuição do hematócrito, aumento de creatinina, aumento de ácido úrico e aumento de CPK. A alteração laboratorial descrita para lidocaína é interferência na mensuração de creatinina.

Resultados de Eficácia

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Em um ensaio clínico randomizado e duplo-cego, Goldberg et al. avaliaram a eficácia e a tolerância da administração oral da associação dos nucleotídeos UTP e CMP com Hidroxocobalamina, em pacientes apresentando alterações ortopédicas degenerativas em coluna vertebral e quadril complicadas com compressão neural e dor neuropática.

Uma amostra foi dividida em dois braços com 40 pacientes cada, esquemas de 30 dias de duração, respectivamente:

• Grupo A - 2 cápsulas de UTP 1,5 mg, CMP 2,5 mg e Hidroxocobalamina 1000 mcg três vezes ao dia, e;
• Grupo B - 2 cápsulas de Hidroxocobalamina 1000 mcg três vezes ao dia.

Os resultados finais ao D30 de estudo são resumidos por variável de eficácia estudada, como se segue: 

• EAV (Escala Analógica Visual), favorável ao grupo A (p <0,0001);
• Questionário de funcionalidade do paciente, favorável ao grupo A (p=0,0007);
• Avaliação do paciente, favorável ao grupo A (p <0,0001);
• Avaliação da condição global pelo médico, favorável ao grupo A (p <0,0001);
• Avaliação final de eficácia geral pelo médico, favorável ao grupo A (p <0,0001), e;
• Avaliação final de tolerabilidade pelo médico, favorável ao grupo B (p=0,0009).

Os autores concluíram que a associação dos nucleotídeos UTP e CMP com Hidroxocobalamina, foi segura e eficaz no tratamento de neuralgias decorrendo de alterações traumato-compressivos de origem ortopédica.

Em um estudo auto-pareado, Nunes et al. avaliaram os efeitos da administração intramuscular da associação dos nucleotídeos UTP e CMP com Hidroxocobalamina em 120 pacientes por 6 dias. Durante este período, ocorreram eventos adversos em 6,7% dos indivíduos. Náuseas, cefaleia e dor no local da injeção foram as ocorrências mais comuns, não tendo havido exclusão do estudo de nenhum paciente por problemas de tolerabilidade.

Referências Bibliográficas

1. GOLDBERG, H.; SCUSSEL JUNIOR, A. B.; COHEN, J. C.; RZETELNA, H.; MEZITIS, S. G. E.; NUNES, F. P.; OZERI, D.; DAHER, J. P.; NUNES, C. P.; OLIVEIRA, L.; GELLER, M. Neural compression-induced neuralgias: clinical evaluation of the effect of nucleotides associated with vitamin B12. RBM. Revista Brasileira de Medicina (Rio de Janeiro), v. 66, p. 380-385, 2009.
2. NUNES, C. P.; SCUSSEL JUNIOR, A. B.; GOLDBERG, H.; GOLDWASSER, G.; OLIVEIRA, L.; REZETELNA, H.; MIBIELLI, M. A. ; SANTOS, A. ; GELLER, M. Alcoholic Polyneuropathy: Clinical Assessment of Treatment Outcomes following therapy with nucleotides and Vitamin B12. IBIMA Publishing, v. 2013, p. 1, 2013.

Características Farmacológicas

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Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína é composto pelos ribonucleotídeos pirimidínicos CMP e UTP ligados a radicais de sódio, tornando-se portanto um sal. Seu papel farmacológico consiste na sua integração às vias metabólicas de síntese da bainha de mielina e da membrana celular neuronal como molécula de transferência, como precursores do RNA neuronal e como agonistas de receptores P2Y neuronais, principalmente em situações de síntese bioquímica intensificada, como por exemplo, durante processos regenerativos. À desintegração mecânica do binômio axônio-glial se seguirá um processo degenerativo-regenerativo, no qual a velocidade das vias anabólicas mielínicas e axolemais, bem como a taxa de transcrição e tradução genômicas, estarão aceleradas. Como elemento integrante destes processos e juntamente a outros metabólitos importantes, os nucleotídeos deverão ser utilizados em uma quantidade superior àquela basal.

Como fato adicional, sabe-se que neurônios não são autossuficientes quanto à reciclagem e síntese de nucleotídeos a partir de seus precursores metabólicos fundamentais, dependendo em grande parte do aporte externo de nucleosídeos, mesmo em condições basais (dados experimentais). Seria necessário, portanto, o seu suplemento em condições de anabolismo acelerado, quer fisiologicamente ou sob a forma de reposição farmacológica. A ação agonista dos nucleotídeos sobre receptores P2Y neuronais leva a um aumento da síntese de fostatidilcolina de membrana celular neuronal.

Os nucleotídeos administrados oralmente são degradados em nucleosídeos e bases nitrogenadas no tubo digestivo, antes de serem captados pelo epitélio intestinal.

A vitamina B12, sob a forma de hidroxocobalamina, apresenta os seguintes mecanismos de ação, em nível neurológico:

• Síntese de MBP (Myelin Basic Protein) e de tubulinas axonais - conversão de homocisteína em metionina pela metionina sintase;
• Produção alternativa de energia de ligação química celular - oxidação de ácidos graxos de cadeia uniforme através da conversão de metilmalonil CoA em succinil CoA;
• Modulação epigenética glial - controle dos níveis intracelulares de PrP (Prion Particle^cellular) e;
• Otimização da vascularidade em nervo periférico - diminuição dos níveis sanguíneos de homocisteína.

A Lidocaína é um anestésico local do tipo amida, que tem a função de aliviar a dor provocada pela injeção intramuscular de Citidina + Uridina + Hidroxocobalamina + Cloridrato de Lidocaína. Seu mecanismo de ação se baseia em seu bloqueio aos canais rápidos de sódio das terminações nervosas locais, impedindo assim a transmissão do impulso nervoso.

Metabólitos da Lidocaína menos potentes e com menor toxicidade do que a droga parental são:

• Monoetilglicinexilidida (posteriormente metabolizado a monoetilglicina e N-etilglicina) e glicinexilidida.

• Bula do Profissional do Medicamento Etna^®.