Resultados de Eficácia
Eficácia
Micofenolato de Mofetila foi administrado, em estudos clínicos, para a prevenção de episódios de rejeição em transplante renal, cardíaco e hepático, em associação com os seguintes agentes: imunoglobulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina A e corticosteroides. Micofenolato de Mofetila foi também utilizado, em associação com a ciclosporina A e corticosteroide, para o tratamento de episódios de rejeição refratária em transplante renal. Antes do tratamento com Micofenolato de Mofetila, o paciente poderia também ter recebido imunoglobulina antilinfocítica, imunoglobulina antitimocítica e OKT3. Micofenolato de Mofetila, além disso, foi utilizado em estudos clínicos associado ao daclizumabe e tacrolimo.
Adultos
A segurança e a eficácia de Micofenolato de Mofetila, em associação com corticosteroides e ciclosporina A, para a prevenção da rejeição do enxerto, foram avaliadas em três estudos multicêntricos, randomizados e duplo-cegos em receptores de transplante renal, em um estudo randomizado e duplo-cego em receptores de transplante cardíaco e em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego em receptores de transplante hepático.
Transplante renal
Adultos
Os três estudos compararam duas doses de Micofenolato de Mofetila oral (1 g, duas vezes ao dia, e 1,5 g, duas vezes ao dia) com a azatioprina (dois estudos) ou placebo (um estudo) quando administrados em associação com ciclosporina A e corticosteroide, para prevenir episódios de rejeição aguda.
O desfecho principal de eficácia foi a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que apresentaram falha de tratamento nos primeiros seis meses após o transplante (definida como rejeição aguda comprovada por biópsia ou a ocorrência de morte, perda do enxerto ou a retirada prematura do estudo por qualquer razão que não rejeição comprovada por biópsia). Micofenolato de Mofetila foi avaliado em três esquemas terapêuticos: (1) indução com imunoglobulina antitimocítica/MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroide, (2)MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroide, e (3) MMF ou placebo/ciclosporina A/corticosteroide.
Micofenolato de Mofetila, em associação com corticosteroides e ciclosporina A, reduziu a incidência de falha de tratamento (p < 0,05) nos primeiros seis meses após o transplante. As tabelas, a seguir, resumem os resultados destes estudos. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de morte ou de perda do enxerto, sendo que a incidência cumulativa destes dois eventos está descrita separadamente. Pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento não foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição aguda após o término. Um número maior de pacientes no grupo Micofenolato de Mofetila descontinuou o tratamento (sem rejeição comprovada por biópsia, morte ou perda do enxerto prévia), quando comparado com o grupo controle, com os índices mais altos no grupo de Micofenolato de Mofetila 3 g/dia. Entretanto, os índices de rejeição aguda podem estar subestimados, particularmente no grupo de Micofenolato de Mofetila 3 g/dia.
Estudos em transplante renal
Incidência de falha de tratamento (Rejeição comprovada por biópsia ou término precoce por qualquer motivo)
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Estudo americano* (N = 499 pacientes)
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Micofenolato de Mofetila 2 g/dia (n = 167 pacientes) |
Micofenolato de Mofetila 3 g/dia (n = 166 pacientes) |
Azatioprina 1 a 2 mg/kg/dia (n = 166 pacientes)
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Total de falha de tratamento
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31,1% |
31,3% |
47,6%
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Término precoce sem rejeição aguda prévia** 9,6% 12,7% 6,0%
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9,6% |
12,7% |
6,0%
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Episódio de rejeição comprovada por biópsia em tratamento
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19,8% |
17,5% |
38,0%
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*Indução com imunoglobulina antitimocítica/MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroides.
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Estudo europeu/canadense/ australiano* (N = 503 pacientes)
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Micofenolato de Mofetila 2 g/dia (n = 173 pacientes)
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Micofenolato de Mofetila 3 g/dia (n = 164 pacientes)
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Azatioprina 100 a 150 mg/dia (n = 166 pacientes)
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Total de falha de tratamento
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38,2% |
34,8% |
50,0%
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Término precoce sem rejeição aguda prévia**
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13,9% |
15,2% |
10,2%
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Episódio de rejeição comprovada por biópsia em tratamento
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19,7% |
15,9% |
35,5%
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*MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroides.
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Estudo Europeu* (N = 491 pacientes)
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Micofenolato de Mofetila 2 g/dia (n = 165 pacientes) |
Micofenolato de Mofetila 3 g/dia (n = 160 pacientes) |
Placebo (n = 166 pacientes)
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Total de falha de tratamento
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30,3% |
38,8% |
56,0%
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Término precoce sem rejeição aguda prévia**
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11,5% |
22,5% |
7,2%
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Episódio de rejeição comprovada por biópsia em tratamento
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17,0% |
13,8% |
46,4%
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*MMF ou placebo/ciclosporina A/corticosteroides.
**Não inclui morte ou perda do enxerto como razão para o término precoce.
A incidência cumulativa de perda do enxerto e de morte de pacientes aos 12 meses está apresentada a seguir. Nenhuma superioridade de Micofenolato de Mofetila em relação à perda do enxerto e à morte de paciente foi estabelecida. Numericamente, os pacientes que receberam Micofenolato de Mofetila 2 g/dia e 3 g/dia apresentaram melhores resultados que os pacientes do grupo controle nos três estudos; pacientes que receberam Micofenolato de Mofetila 2 g/dia apresentaram melhores resultados que os que receberam 3 g/dia em dois dos três estudos. Em todos os grupos de tratamento, os pacientes que terminaram prematuramente o tratamento tiveram resultados piores em relação à perda do enxerto e à morte de pacientes com um ano.
Incidência cumulativa de perda do enxerto e morte de pacientes em 12 meses
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Estudo
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Micofenolato de Mofetila 2 g/dia |
Micofenolato de Mofetila 3 g/dia |
Controle (Azatioprina ou Placebo)
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EUA
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8,5% |
11,5% |
12,2%
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Europa/Canadá/Austrália
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11,7% |
11,0% |
13,6%
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Europa
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8,5% |
10,0% |
11,5%
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Transplante cardíaco
Um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, randomizado, comparativo e duplo-cego foi realizado em receptores primários de transplante cardíaco. Foram envolvidos 650 pacientes; 72 não receberam droga do estudo e 578 receberam. Os pacientes receberam Micofenolato de Mofetila 1,5 g duas vezes ao dia (n = 289) ou azatioprina 1,5 a 3 mg/kg/dia (n = 289), em associação com ciclosporina A e corticosteroide como terapia imunossupressora de manutenção. Os dois parâmetros primários de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que, após o transplante, apresentaram pelo menos um episódio de rejeição comprovada por biópsia endomiocárdica, com comprometimento hemodinâmico ou foram retransplantados ou morreram nos primeiros seis meses, e (2) a proporção de pacientes que morreram ou foram retransplantados nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto por até seis meses e quanto à ocorrência de morte por um ano.
Rejeição
Nenhuma diferença foi estabelecida entre Micofenolato de Mofetila e azatioprina em relação à rejeição comprovada por biópsia com comprometimento hemodinâmico, como apresentado abaixo.
Rejeição em seis meses
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Rejeição comprovada por biópsia com comprometimento hemodinâmico*
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Todos os pacientes
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Pacientes tratados
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AZA N = 323
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Micofenolato de Mofetila N = 327 |
AZA N = 289 |
Micofenolato de Mofetila N = 289
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121 (38%)
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120 (37%) |
100 (35%) |
92 (32%)
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*Comprometimento hemodinâmico ocorreu quando os seguintes critérios foram encontrados: gradiente de pressão capilar pulmonar > 20 mm ou um aumento de 25%; índice cardíaco < 2,0 L/min/m2 ou uma diminuição de 25%; fração de ejeção < 30%; saturação de oxigênio da artéria pulmonar < 60% ou uma diminuição de 25%; presença de ritmo de galope com B3; restrição de fração < 20% ou uma diminuição de 25%; necessidade de suporte inotrópico para controle das condições clínicas.
Sobrevida
Nos pacientes envolvidos no estudo não houve diferença estatisticamente significativa em relação à morte e retransplante entre os pacientes randomizados do grupo Micofenolato de Mofetila e os do grupo azatioprina. Nos pacientes que receberam droga do estudo, o limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança da diferença entre morte e retransplante foi de 0,9 no primeiro ano, indicando que Micofenolato de Mofetila foi superior à azatioprina nesses pacientes, como apresentado abaixo.
Morte ou retransplante no primeiro ano
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Todos os pacientes
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Pacientes tratados
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| AZA N = 323 |
Micofenolato de Mofetila N = 327 |
AZA N = 289 |
Micofenolato de Mofetila N = 289
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Morte ou retransplante
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49 (15,2%) |
42 (12,8%) |
33 (11,4%) |
18 (6,2%)
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Diferença ponderada entre tratamentos
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2,6%
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5,3%
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Limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança unicauda
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-2,5%
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+0,9%
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Transplante hepático
Um estudo multicêntrico, paralelo, randomizado, comparativo e duplo-cego em receptores primários de transplante hepático foi realizado em 16 centros nos EUA, em dois no Canadá, em quatro na Europa e em um na Austrália. O número total de pacientes envolvidos foi de 565, sendo que 564 receberam os medicamentos do estudo. Os pacientes receberam Micofenolato de Mofetila, 1 g, duas vezes ao dia IV, por 14 dias, seguido de Micofenolato de Mofetila, 1,5 g, duas vezes ao dia por via oral ou azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia IV, seguida por azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia por via oral, em associação com ciclosporina A e corticosteroide como terapia imunossupressora. Os dois parâmetros principais de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que apresentaram, nos primeiros seis meses após o transplante, um ou mais episódios de rejeição tratada comprovada por biópsia ou morte/retransplante, e (2) a proporção de pacientes que apresentaram perda do enxerto (morte/retransplante) nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto e quanto à ocorrência de perda do enxerto (morte/retransplante) por um ano.
Resultados
Em uma análise primária (intenção de tratamento), Micofenolato de Mofetila, em associação com ciclosporina A e corticosteroide, foi superior à azatioprina na prevenção da rejeição aguda (p = 0,025) e equivalente à azatioprina em relação à sobrevida.
Rejeição em seis meses/ morte ou retransplante em um ano
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AZA N = 287 |
Micofenolato de Mofetila N = 278
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Rejeição tratada comprovada por biópsia em seis meses
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137 (47,7%) |
107 (38,5%)
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Morte ou retransplante em um ano
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42 (14,6%) |
41 (14,7%)
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Tratamento da rejeição refratária
Um estudo randomizado, aberto e comparativo de MMF 3 g/dia versus corticosteroide intravenoso foi realizado em 150 receptores de transplante renal com rejeição aguda e refratária do enxerto. O parâmetro principal foi a proporção de pacientes que permaneceram vivos e com enxerto funcionante após seis meses da entrada no estudo.
Resultados
A incidência de perda do enxerto foi inesperadamente pequena no grupo controle e a análise primária, baseada no teste da taxa de probabilidade sequencial, mostrou uma tendência de maior sobrevida do enxerto no grupo MMF (p = 0,081). Uma análise secundária, usando o teste de Cochran-Mantel-Haenzel (não ajustado para o monitoramento sequencial), sugeriu uma redução de 45% na incidência de perda do enxerto ou morte no grupo MMF após seis meses da entrada no estudo (p = 0,062).
Perda do enxerto ou morte em seis meses
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Corticoide IV N = 73 |
Micofenolato de Mofetila N = 77
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Perda do enxerto ou morte em seis meses
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19 (26,0%) |
11 (14,3%)
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Referências:
1. Sollinger H. W. for the U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation 1995; 60(3):225-232.
2. The European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet 1995: 345:1321-25
3. The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil of the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation 1996; 61(7):1029-1037.
4. The Mycophenolate Mofetil Renal Refractory Rejection Study Group Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory, acute, cellular renal transplant rejection. Transplantation 1996; 61:722-729
5. Kobashigawa J. A randomized active-controlled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipients. Transplantation 1998; 66(4):507-515.
Cracaterísticas Farmacoógicas
Farmacodinâmica
O Micofenolato de Mofetila (MMF) é o éster 2-morfolinoetil do ácido micofenólico (MPA). MPA é um inibidor potente, seletivo, não-competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e, portanto, inibe a via de novo da síntese do nucleotídeo guanosina sem incorporação ao DNA. O mecanismo pelo qual o MPA inibe a atividade enzimática da IMPDH parece estar relacionado à capacidade do MPA em mimetizar estruturalmente tanto o co-fator dinucleotídeo adenina nicotinamida, como uma molécula catalítica de água. Isso impede a oxidação do IMP a xantose-5’-monofosfato, que é um passo fundamental na síntese de novo do nucleotídeo guanosina. O MPA tem efeito citostático maior nos linfócitos que em outras células, pois os linfócitos T e B são extremamente dependentes, para a sua proliferação, da via de novo da síntese das purinas, ao passo que outras células podem utilizar vias alternativas.
Farmacocinética
A farmacocinética do MMF foi estudada em pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático. Em geral, o perfil farmacocinético do MPA é semelhante em pacientes de transplante renal e cardíaco. No período precoce do transplante hepático, pacientes que recebem uma dose de 1,5 g oral ou intravenosa de MMF tiveram níveis de MPA similares aos dos receptores de transplante renal que recebem 1 g oral ou intravenoso de MMF.
Absorção
Após a administração oral, Micofenolato de Mofetila sofre rápida e extensa absorção, sendo completamente metabolizado para MPA, seu metabólito ativo. A biodisponibilidade média de Micofenolato de Mofetila oral, baseada na AUC do MPA, está relacionada em 94% à de Micofenolato de Mofetila IV.
Micofenolato de Mofetila pode ser mensurado, sistemicamente, durante a infusão intravenosa; entretanto, após a administração oral, Micofenolato de Mofetila está abaixo do limite de quantificação (0,4 mcg/mL).
No período de pós-transplante recente (< 40 dias), os pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático apresentaram redução média da AUC do MPA de aproximadamente 30% e redução da Cmáx de aproximadamente 40% comparada ao período de pós-transplante tardio (3 - 6 meses). Isso se refere à farmacocinética não linear do MPA. No índice de infusão recomendado para pacientes submetidos a transplante renal, os valores da AUC do MPA na fase póstransplante imediata após administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa são comparáveis àqueles observados após administração oral. Em pacientes submetidos a transplante hepático, a administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa seguida pela administração de 1,5 g duas vezes ao dia por via oral, resultou em valores de AUC do MPA semelhantes àqueles encontrados nos pacientes submetidos a transplante renal que receberam 1g duas vezes ao dia de Micofenolato de Mofetila.
A alimentação não teve nenhum efeito sobre a extensão da absorção (AUC do MPA) de Micofenolato de Mofetila quando administrado na dose de 1,5 g duas vezes ao dia em pacientes submetidos a transplante renal. Porém, a Cmáx do MPA diminuiu 40% na presença de alimento.
Equivalência de formas farmacêuticas orais
A bioequivalência de Micofenolato de Mofetila foi avaliada. Dois comprimidos de 500 mg mostraram-se equivalentes a quatro cápsulas de 250 mg.
Distribuição
Como resultado da recirculação entero-hepática, normalmente observa-se aumento secundário na concentração plasmática do MPA em aproximadamente 6 - 12 horas após a administração da dose. A redução da área sob a curva (AUC) do MPA em aproximadamente 40% está associada à co-administração de colestiramina (4 g três vezes ao dia), indicando que existe interrupção da recirculação entero-hepática. O MPA, em concentrações clinicamente relevantes, apresenta-se ligado em 97% à albumina plasmática. Esse valor é dependente da função renal, as alterações na ligação da albumina após o início da terapia podem explicar a farmacocinética não linear do MPA.
Metabolismo
O MPA é metabolizado principalmente pela glucoronil transferase (isoforma UGT1A9) para formar o glucoronídeo fenólico do MPA inativo (MPAG) In vivo, o MPAG é convertido novamente em MPA livre através da recirculação entero-hepática. Um acil-glucoronídeo menor (AcMPAG) também é formado. AcMPAG é farmacologicamente ativo e é suspeito de ser responsável por alguns dos efeitos colaterais do MMF (diarreia, leucopenia).
Eliminação
Uma porção desprezível da droga é excretada na forma de MPA (< 1% da dose) na urina. Micofenolato de Mofetila marcado radioativamente, quando administrado por via oral, foi completamente recuperado, sendo 93% da dose recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes. A maior parte (aproximadamente 87%) da dose administrada foi excretada na urina sob a forma de MPAG.
Em concentrações clínicas normais, o MPA e o MPAG não são removidos pela hemodiálise. No entanto, em concentrações altas do MPAG (> 100 mcg/mL), pequenas quantidades são removidas. Por interferirem na circulação entero-hepática da droga, os sequestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, reduzem a AUC do MPA.
A disposição de MPA depende de vários transportadores. Polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs) e proteína de resistência a múltiplas drogas tipo 2 (MRP2) estão envolvidos na disposição do MPA; isoformas OATP, MRP2 e proteína resistente ao câncer da mama (BCRP) são transportadores associados à excreção biliar dos glucoronídeos. A proteína de resistência a múltiplas drogas tipo 1 (MDR1) também é capaz de transportar MPA, mas a sua contribuição parece estar restrita ao processo de absorção. Nos rins, MPA e seus metabólitos interagem potencialmente com os transportadores de ânions orgânicos renais.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Comprometimento renal
Em estudo de dose única (seis pacientes por grupo), a média das AUCs do MPA plasmático observada em indivíduos com disfunção renal crônica grave (taxa de filtração glomerular < 25 mL/min/1,73 m2) foi de 28 - 75% maior em relação à observada em voluntários saudáveis normais ou indivíduos com menor grau de comprometimento renal. A AUC do MPAG em dose única foi de três a seis vezes maior em indivíduos com disfunção renal grave em relação aos indivíduos com disfunção renal moderada ou a indivíduos normais saudáveis, concordando com a eliminação renal conhecida do MPAG. Não se estudou o efeito de doses múltiplas de Micofenolato de Mofetila em pacientes com disfunção renal crônica grave.
Pacientes com retardo na função do enxerto renal
Nos pacientes com retardo da função do enxerto renal pós-transplante, a AUC0-12 média do MPA foi comparável à observada em pacientes transplantados sem problemas da função do enxerto renal pós-transplante. Deve haver um aumento transitório da fração livre e da concentração plasmática do MPA em pacientes com retardo na função do enxerto. Ajuste na dose de Micofenolato de Mofetila não parece ser necessário. A AUC0-12 média do MPAG plasmático foi de duas a três vezes maior que em pacientes sem retardo na função do enxerto renal pós-transplante.
Em pacientes com retardo primário na função do enxerto após o transplante renal, as concentrações plasmáticas do MPAG acumularam; acúmulo do MPA, se houve, foi muito pequeno.
Comprometimento hepático
A farmacocinética do MPAG e do MPA não foi afetada, em termos relativos, por doença do parênquima hepático em voluntários com cirrose alcoólica tratados com Micofenolato de Mofetila oral ou intravenoso. Os efeitos da doença hepática sobre esses processos dependem, provavelmente, da doença específica. Todavia, a doença hepática com dano predominantemente biliar, como a cirrose biliar primária, pode apresentar efeito diferente.
População geriátrica (> 65 anos)
A farmacocinética do Micofenolato de Mofetila e dos seus metabólitos não se encontra alterada nos pacientes geriátricos transplantados, quando comparada aos pacientes transplantados mais jovens.
Dados de segurança não-clínicos
Os sistemas hematopoiético e linfático foram os primeiros a serem comprometidos em estudos toxicológicos realizados com Micofenolato de Mofetila em ratos, camundongos, cachorros e macacos. Esses efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou menores que a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal. Efeitos gastrintestinais foram observados em cachorros em níveis de exposição sistêmica equivalentes ou menores que a exposição na dose recomendada. Efeitos gastrintestinal e renal compatíveis com desidratação também foram observados em macacos com a dose mais elevada (níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou maiores que a exposição clínica). O perfil de toxicidade não clínica de Micofenolato de Mofetila parece ser compatível com os eventos adversos observados em estudos clínicos em humanos, que atualmente fornecem dados de segurança de maior relevância para os pacientes.
Carciogenicidade
Em modelos experimentais, Micofenolato de Mofetila não foi tumorigênico. A dose mais alta testada em estudos de carcinogenicidade em animais resultou em, aproximadamente, duas a três vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em pacientes de transplante renal na dose clínica recomendada de 2 g/dia e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia.
Genotoxicidade
Dois ensaios genotóxicos (ensaio de linfoma/timidina quinase em ratos e ensaio de aberração micronuclear em ratos) mostraram o potencial de Micofenolato de Mofetila de causar instabilidade cromossômica em doses com níveis altamente tóxicos.
Outros testes genotóxicos (ensaio da mutação bacteriana, ensaio da conversão genética mitótica da levedura ou ensaio da aberração cromossômica das células ovarianas de hamster chinês) não mostraram atividade mutagênica.
Comprometimento da fertilidade
Micofenolato de Mofetila não apresentou efeito na fertilidade de ratos machos em doses orais de até 20 mg/kg/dia. A exposição sistêmica a essa dose representa duas a três vezes a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia. Em estudos de reprodução e fertilidade em animais fêmeas, doses orais de 4,5 mg/kg/dia causaram malformação (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) na primeira geração de filhotes, na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a essa dose foi aproximadamente 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco. Nenhum efeito na fertilidade ou nos parâmetros reprodutivos foi observado nas fêmeas com crias ou nas gerações subsequentes.
Toxicidade reprodutiva
Em estudos teratogênicos em ratos e coelhos, reabsorção fetal e malformações ocorreram em ratos na dose de 6 mg/kg/dia (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e em coelhos na dose de 90 mg/kg/dia (incluindo anormalidades cardiovascular e renal, como ectopia de cordão e renal, e hérnia diafragmática e umbilical), na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a esses níveis é equivalente a cerca de menos de 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco.
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