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Resultados de Eficácia

A eficácia de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) contra a DTRI associada ao VSR em adultos com 60 anos de idade ou mais foi avaliada no estudo RSV OA=ADJ-006, um estudo clínico em andamento, Fase III, randomizado, controlado por placebo, cego para o observador, conduzido em 17 países dos hemisférios norte e sul. Conforme o planejamento, os participantes serão acompanhados por até 36 meses.

A população primária para análise de eficácia (referida como Conjunto Exposto modificado, incluiu adultos com 60 anos de idade ou mais recebendo 1 dose de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) ou placebo e que não relataram doença respiratória aguda por VSR confirmada antes do Dia 15 após vacinação) compreende 24.960 participantes randomizados igualmente para receber 1 dose de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) (N = 12.466) ou placebo (N = 12.494). No momento da análise de eficácia primária, os participantes foram acompanhados quanto ao desenvolvimento de DTRI associada ao VSR por até 10 meses (mediana de 6,7 meses).

A idade média dos participantes foi de 69 anos (variação: 59 a 102 anos), com aproximadamente 74% acima de 65 anos, aproximadamente 44% acima de 70 anos e aproximadamente 8% acima de 80 anos. Aproximadamente 52% eram mulheres. No período de recrutamento, 39,3% dos participantes tinham pelo menos uma comorbidade de interesse; 19,7% dos participantes tinham uma condição cardiorrespiratória subjacente (DPOC, asma, qualquer doença respiratória/pulmonar crônica ou insuficiência cardíaca crônica) e 25,8% dos participantes tinham condições endócrino-metabólicas (diabetes, doença hepática ou renal avançada).

Usando o teste de velocidade de marcha (TVM), 38,3% dos participantes foram classificados como pré-frágeis (velocidade de caminhada de 0,4-0,99 m/s) e 1,5% como frágeis (velocidade de caminhada <0,4 m/s ou que não conseguiram realizar o teste).

Eficácia contra DTRI associada ao VSR durante a primeira temporada

O objetivo primário foi demonstrar a eficácia de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) na prevenção de um primeiro episódio de DTRI associada ao VSR-A e/ou B confirmada durante a primeira sazonalidade. Os casos confirmados de VSR foram determinados por Transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase quantitativa (qRTPCR) em swab nasofaríngeo. A DTRI foi definida com base nos seguintes critérios: o participante deve ter apresentado pelo menos 2 sintomas/sinais respiratórios inferiores, incluindo pelo menos 1 sinal respiratório inferior por pelo menos 24 horas, ou apresentado pelo menos 3 sintomas respiratórios inferiores por pelo menos 24 horas. Os sintomas respiratórios inferiores incluíram: expectoração nova ou aumentada, tosse nova ou aumentada, dispneia nova ou aumentada. Os sinais respiratórios inferiores incluíram: sibilos novos ou aumentados, crepitações/roncos, frequência respiratória ≥ 20 respirações/min, saturação de oxigênio baixa ou diminuída (saturação de O2 <95% ou ≤90% se o valor basal for <95%) ou necessidade de suplementação de oxigênio.

Comparado com o placebo, vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) reduziu significativamente o risco de desenvolver DTRI associada ao VSR em 82,6 % (IC de 96,95%: [57,9, 94,10]) em participantes com 60 anos de idade ou mais, que atenderam ao critério de sucesso pré-especificado para o objetivo primário do estudo (Tabela 1). A alta eficácia da vacina contra DTRI por VSR foi observada durante o período mediano de acompanhamento de 6,7 meses.

A eficácia da vacina contra casos de DTRI associada ao VSR-A e casos de DTRI associada ao VSR-B foi de 84,6% (IC de 95% [32,1, 98,3]) e 80,9% (IC de 95% [49,4, 94,3]), respectivamente.

Tabela 1. Análise de Eficácia durante a primeira temporada: Primeira DTRI associada ao VSR em geral, por idade e subgrupos de comorbidade no RSV OA=ADJ-006 (conjunto exposto modificado)

^a IC = Intervalo de Confiança (96,95% para o total (≥ 60 anos) e 95% para todas as análises de subgrupo). O IC exato bilateral para a eficácia da vacina é obtido com base no modelo de Poisson ajustado por categorias de idade e regiões;
^b Objetivo confirmatório primário com critério de sucesso pré-especificado de limite inferior do IC bilateral para eficácia da vacina acima de 20%;
N = Número de participantes incluídos em cada grupo;
n = Número de participantes com primeira ocorrência de DTRI confirmada por VSR ocorrendo a partir do Dia 15 após a vacinação.

Comparada com o placebo, vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) reduziu significativamente o risco de desenvolver DTRI associada ao VSR em 84,4 % (IC de 95%: [46,9, 97,04]) em participantes com 70 anos de idade ou mais. A eficácia da vacina no subgrupo de participantes com 80 anos de idade ou mais (1016 participantes que receberam vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) versus 1028 participantes que receberam placebo) não pode ser concluída devido ao baixo número total de casos acumulados (5 casos).

Comparada com o placebo, vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) reduziu significativamente o risco de desenvolver DTRI associada ao VSR em participantes pré-frágeis em 92,9% (IC de 95% [53,44, 99,8]). A eficácia da vacina no subgrupo de participantes frágeis (189 participantes que receberam vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) versus 177 participantes que receberam placebo) não pode ser concluída devido ao baixo número total de casos acumulados (2 casos).

Eficácia contra DTRI grave associada ao VSR e IRA associada ao VSR durante a primeira temporada

No estudo RSV-OA=ADJ-006, DTRI grave associada ao VSR foi definida como DTRI associada ao VSR confirmada por RT-PCR com pelo menos 2 sinais respiratórios inferiores, ou como um episódio avaliado como grave pelo investigador de DTRI associada ao VSR confirmado por RT-PCR. Foram relatados um caso de DTRI grave associada ao VSR no grupo vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e 17 casos no grupo placebo, entre os quais 2 casos necessitaram de terapia de suporte. Comparado com o placebo, vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) reduziu significativamente o risco de desenvolver DTRI grave associada ao VSR em 94,1% (IC de 95% [62,4, 99,9]) em participantes com 60 anos de idade ou mais.

Infecção respiratória aguda (IRA) foi definida pela presença de pelo menos 2 sintomas/sinais respiratórios por pelo menos 24 horas, ou pelo menos 1 sintoma/sinal respiratório + 1 sintoma/sinal sistêmico (febre ou estado febril, fadiga, dores no corpo, cefaléia, anorexia) por pelo menos 24 horas. Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) reduziu significativamente o risco de desenvolver IRA associada ao VSR confirmada em adultos ≥ 60 anos de idade em 71,7% (IC de 95% [56,2, 82,3]).

Eficácia contra DTRI associada ao VSR durante duas temporadas

Durante duas temporadas de VSR (até o final da Segunda temporada no Hemisfério Norte), com um tempo médio de acompanhamento de 17,8 meses, a eficácia da vacina contra DTRI associada ao VSR foi de 67,2% (97.5% IC [48,2; 80,0]) em participantes com 60 anos ou mais (30 casos no grupo vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e 139 casos no grupo placebo).

Análises de subgrupos da eficácia da vacina contra DTRI associada ao VSR mostraram estimativas pontuais e semelhantes de eficácia. A eficácia da vacina contra DTRI associada ao VSR foi de 66,7% (95% IC [41,8; 82,0]) para participantes ao menos uma comorbidade de interesse. A eficácia da vacina contra DTRI associada ao VSR foi de 69,3% (95% IC [43,4; 84,6]) em participantes com 70 anos de idade ou mais. A eficácia da vacina no subgrupo de participantes a partir de 80 anos de idade não pode ser verificada devido ao baixo número de casos acumulados (4 casos no grupo vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e 10 casos no grupo placebo).

A eficácia da vacina contra DTRI grave associada ao VSR foi de 78,8% (95% IC [52,6; 92,0]) em participantes a partir de 60 anos de idade (7 casos no grupo vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e 48 casos no grupo placebo, entre os quais 1 caso no grupo vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e 5 casos no grupo placebo necessitaram de terapia de suporte).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Classificação ATC

Grupo farmacoterapêutico: vacina contra vírus sincicial respiratório, código ATC J07BX05.

Mecanismo de ação

Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) induz as respostas imunes humorais funcionais contra os subtipos de VSR-A e VSR-B e as respostas imunes celulares antigênicas específicas que contribuem para a proteção contra DTRI associada ao VSR.

Em um estudo clínico de Fase I/II, a formulação com o adjuvante AS01E mostrou a capacidade de restaurar as células T CD4+ específicas de RSVPreF3 em adultos de 60 a 80 anos de idade para níveis semelhantes aos observados em adultos jovens, apesar dos níveis basais mais baixos nos adultos mais velhos.

Dados não clínicos mostram que o AS01E induz uma ativação local e transitória do sistema imunológico inato através de vias moleculares específicas. O efeito adjuvante do AS01E é resultado de interações entre MPL e QS-21 formulado em lipossomas. Isso facilita o recrutamento e a ativação de células apresentadoras de antígenos transportando antígenos derivados de vacinas no linfonodo regional, o que, por sua vez, leva à geração de células T CD4+ específicas de RSVPreF3 e à indução de respostas de anticorpos neutralizantes de VSR-A e VSR-B. Além disso, RSVPreF3 formulado com AS01E pode induzir anticorpos de ligação específica direcionados ao sítio Ø, um epítopo sensível altamente neutralizante, exposto apenas na conformação de pré-fusão da proteína F.

Efeitos farmacodinâmicos

Imunogenicidade de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada)

Não foi estabelecida uma correlação imunológica de proteção; portanto, o nível de resposta imune que fornece proteção contra a DTRI associada ao VSR é desconhecido.

As respostas imunes a vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) foram avaliadas em um estudo de imunogenicidade e segurança de Fase III, estudo RSV OA=ADJ-004, em adultos de 60 anos de idade ou mais. As respostas imunes humorais funcionais pós-vacinação em comparação com as respostas pré-vacinação foram avaliadas com resultados de 940 participantes para VSR-A e 941 participantes para VSR-B para o mês 1 versus pré-vacinação, e 928 participantes para VSR-A e 929 participantes para VSRB no mês 6 versus pré-vacinação. As respostas imunes mediadas por células foram avaliadas com resultados de 471 participantes na pré-vacinação, 410 no mês 1 e 440 no mês 6.

Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) produziu uma resposta imune humoral e celular específica para VSR. O aumento dos títulos geométricos médios de anticorpos neutralizantes do VSRA e VSR-B em comparação com a pré-vacinação foram de 10,5 vezes (IC de 95% [9,9, 11,2]) e 7,8 vezes (IC de 95% [7,4, 8,3]) em 1 mês após a vacinação, respectivamente, e 4,4 vezes (IC de 95% [4,2, 4,6]) e 3,5 vezes (IC de 95% [3,4, 3,7]) 6 meses após a vacinação, respectivamente. A frequência mediana (percentil [25º, 75º]) das células T CD4+ específicas de RSVPreF3 (por milhão de células T CD4+) foi de 1339,0 (829,0, 2136,0) 1 mês após a vacinação e 666,0 (428,0, 1049,5) 6 meses pós-vacinação em comparação com 191,0 (71,0, 365,0) pré-vacinação.

Imunogenicidade após vacinação concomitante

Em um estudo clínico aberto de Fase III, participantes com 60 anos de idade ou mais receberam 1 dose de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e vacina inativada contra influenza sazonal (vacina Influenza Quadrivalente contendo um total combinado de 60 microgramas de Hemaglutinina (HA) por dose) no mês 0 (N = 442), ou 1 dose de vacina Influenza Quadrivalente no mês 0, seguida por uma dose de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) no mês 1 (N = 443).

Não houve evidência de interferência significativa na resposta imune a qualquer um dos antígenos contidos em ambas as vacinas administradas concomitantemente. Os critérios de não inferioridade das respostas imunes no grupo de controle versus grupo concomitante foram atendidos, pois os limites superiores do intervalo de confiança bilateral de 95% nas proporções de títulos médios geométricos do grupo estavam abaixo de 1,50 para os anticorpos neutralizantes de VSR-A e anticorpos de inibição de hemaglutinina contra as cepas da Influenza A/Hong Kong/H3N2, Influenza A/Victoria/H1N1, Influenza B/Phuket/Yamagata e Influenza B/Washington/Victoria. No entanto, foram observados títulos de neutralização de VSR A e B e títulos de inibição de hemaglutinação de influenza A e B numericamente mais baixos quando vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e a vacina inativada contra a gripe sazonal foram co-administradas do que quando foram administradas separadamente. A relevância clínica deste achado é desconhecida.

Farmacocinética

A avaliação das propriedades farmacocinéticas não é necessária para as vacinas.