Ácido Carglúmico

Ácido Carglúmico é indicado no tratamento de:

• Hiperamonemia provocada por uma deficiência primária de N-acetilglutamato sintase;
• Hiperamonemia provocada por acidemia isovalérica;
• Hiperamonemia provocada por acidemia metilmalônica;
• Hiperamonemia provocada por acidemia propiônica.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Este medicamento é contraindicado para uso durante a amamentação.

Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)

Este medicamente destina-se exclusivamente a administração por via oral (ingestão ou através de uma seringa via um tubo nasogástrico, se necessário).

Com base em dados farmacocinéticos e na experiência clínica, recomenda-se distribuir a dose diária total em duas a quatro doses, a administrar antes das refeições. A divisão dos comprimidos em metades possibilita a maior parte dos ajustes posológicos necessários. Ocasionalmente, o uso de um quarto dos comprimidos pode ser igualmente útil para ajustar a posologia indicada pelo médico.

Os comprimidos têm de ser dissolvidos num mínimo de 5-10 ml de água e ingeridos de imediato ou administrados através de uma pressão rápida através de uma seringa via um tubo nasogástrico.

A suspensão apresenta um sabor ligeiramente ácido.

O tratamento com Ácido Carglúmico deverá ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento de alterações do metabolismo.

Posologia do Ácido Carglúmico

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Para deficiência de N-acetilglutamato sintase

Com base na experiência clínica, o tratamento pode ser iniciado logo no primeiro dia de vida.

A dose diária inicial deve ser de 100 mg/kg, até 250 mg/kg, se necessário.

A dose deve ser ajustada individualmente, de forma a manter concentrações plasmáticas normais de amônia.

A longo prazo, talvez não seja necessário aumentar a dose de acordo com o peso corporal, desde que o controle metabólico adequado seja assegurado; as doses diárias variam entre 10 mg/kg e 100 mg/kg.

Teste de resposta ao ácido carglúmico

É aconselhável testar individualmente a capacidade de resposta ao ácido carglúmico antes de iniciar qualquer tratamento a longo prazo. Como exemplos:

• Numa criança comatosa, iniciar com uma dose de 100 a 250 mg/kg/dia e determinar a concentração de amônia no plasma, pelo menos antes de cada administração; deverá normalizar no prazo de algumas horas após início do Ácido Carglúmico;
• Num paciente com hiperamonemia moderada, administrar uma dose de teste de 100 a 200 mg/kg/dia, durante 3 dias com um consumo constante de proteínas e realização de repetidas determinações da concentração plasmática de amônia (antes e 1 hora depois da refeição); ajustar a dose de forma a manter concentrações normais de amônia no plasma.

Para acidemia isovalérica, acidemia metilmalônica e acidemia propiônica

O tratamento deve ser iniciado quando ocorre hiperamonemia em pacientes com acidemia orgânica. A dose diária inicial deve ser de 100 mg/kg, até 250 mg/kg, se necessário.

A dose deverá então ser ajustada individualmente, para manter níveis plasmáticos normais de amônia.

Monitoramento terapêutico

As concentrações plasmáticas de amônia e aminoácidos deverão ser mantidas dentro dos limites normais.

Qualquer episódio de hiperamonemia sintomática aguda deve ser tratado como uma emergência com risco de vida.

O tratamento de hiperamonemia grave pode necessitar de diálise, preferencialmente hemodiálise e/ou hemofiltração, para reduzir a concentração plasmática de amônia. A hiperamonemia não tratada pode resultar em danos cerebrais e morte, e o uso imediato de todas as terapias necessárias para reduzir o nível de amônia plasmática e essencial.

Uma vez que o hiperamonemia na deficiência de NAGS e o resultado do desequilíbrio entre a capacidade de detoxificação da amônia e o catabolismo proteico, a restrição completa de proteína durante um episódio de hiperamonemia aguda e recomendada apenas por 12 a 36 horas enquanto maximiza a suplementação calórica para reverter o catabolismo. A proteína deve ser reintroduzida o mais cedo possível, após a melhora das anomalias metabólicas e clinicas neste contexto. Durante o tratamento a longo prazo, a restrição de proteínas na dieta deve ser instituída para manter o nível de amônia no sangue dentro de uma escala aceitável por idade.

Monitorização contínua do nível de amônia plasmática, estado neurológico, parâmetros de crescimento, ingestão de proteínas/estado nutricional (tanto durante episódios agudos de hiperamonemia como a longo prazo) e testes laboratoriais relevantes em pacientes fazendo uso de Ácido Carglúmico devem ser parte de avaliação da resposta clinica ao tratamento.

Como os dados de que dispomos sobre a segurança do ácido carglúmico são escassos, recomenda-se uma monitorização sistemática das funções hepática, renal e cardíaca e dos parâmetros hematológicos.

Controle nutricional

A restrição de proteínas e a administração de suplementos de arginina podem ser indicadas no caso de uma tolerância baixa às proteínas.

Populações especiais

Gravidez (Categoria C)

Não há dados clínicos sobre o uso de ácido carglúmico em mulheres grávidas.

Estudos em animais revelaram uma toxicidade mínima em relação ao desenvolvimento (ver dados de segurança préclínica). Este medicamento só deve ser receitado a mulheres grávidas com muita precaução.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Apesar de não se saber se o ácido carglúmico é excretado no leite humano, a sua presença foi detectada no leite de ratos fêmeas lactantes (ver dados de segurança pré-clínica). Por esta razão a amamentação está contraindicada durante a utilização de ácido carglúmico.

Este medicamento é contraindicado para uso durante a amamentação.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

As reações adversas relatadas são apresentadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥1/100 a <1/10);
• Incomum (≥1/1000 a <1/100);
• Rara (≥ 1/10000 a < 1/1000);
• Muito rara (< 1/10000); ou
• Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Efeitos indesejáveis na deficiência de N-acetilglutamato sintase
Exames Complementares de Diagnóstico	Incomum: aumento das transaminases
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas	Comum: aumento da sudação
	Desconhecido: erupção cutânea
Efeitos indesejáveis na acidemia orgânica
Cardiopatias	Incomum: bradicardia
Doenças gastrointestinais	Incomum: diarreia, vômitos
Perturbações gerais e alterações no local de administração	Incomum: pirexia
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas	Desconhecido: erupção cutânea

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após o registro do medicamento é importante, uma vez que permite um monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos ao Sistema de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Num paciente tratado com ácido carglúmico, no qual a dose foi aumentada até 750 mg/kg/dia, ocorreram sintomas de intoxicação que podem ser caracterizados como uma reação simpatomimética: taquicardia, sudorese profusa, aumento da secreção brônquica, aumento da temperatura do corpo e agitação. Estes sintomas são sanados com a redução da dose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos específicos de interação.

Resultados de Eficácia

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Dados de Segurança pré-clínica

Os estudos de segurança farmacológica demonstraram que Ácido Carglúmico administrado por via oral, nas doses de 250, 500, 1000 mg/kg, não tem qualquer efeito estatisticamente significativo sobre a respiração, sistema nervoso central e sistema cardiovascular.

Ácido Carglúmico não revelou qualquer atividade mutagênica significativa, numa bateria de testes de genotoxicidade realizada in vitro (teste de Ames, analise metafásica de linfócitos humanos) e in vivo (teste de micronúcleo no rato).

Doses únicas de ácido carglúmico até 2800 mg/kg, por via oral, e 239 mg/kg por via endovenosa, não induziram mortalidade ou quaisquer sinais clínicos anômalos em ratos adultos. Em ratos recém-nascidos a receber diariamente ácido carglúmico por sonda oral ao longo de 18 dias, bem como em ratos jovens a receber diariamente ácido carglúmico ao longo de 26 semanas, o Nível Sem Efeito Observável (NOEL - No Observed Effect Level) foi determinado como correspondendo a 500 mg/kg/dia e o Nível Sem Eventos Adversos Observáveis (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) foi determinado como correspondendo a 1000 mg/kg/dia.

Não foram observados quaisquer efeitos adversos sobre a fertilidade tanto em machos como em fêmeas. Em ratos e coelhos, não foi observada qualquer evidencia de embriotoxicidade, fetotoxicidade ou teratogenicidade em doses até a toxicidade materna que conduziram a uma exposição cinquenta vezes superior à humana em ratos e sete vezes em coelhos. O ácido carglúmico e excretado no leite de ratos fêmeas lactantes e, apesar de os parâmetros de desenvolvimento não estarem afetados, observaram-se alguns efeitos no peso corporal / ganho de peso corporal das crias amamentadas pelas mães tratadas com 500 mg/kg/dia e uma mortalidade mais elevada das crias de mães tratadas com 2000 mg/kg/dia, uma dose que provocou toxicidade materna. As exposições sistêmicas maternas após 500 e 2000 mg/kg/dia correspondiam, respectivamente, a vinte e cinco e setenta vezes a exposição humana esperada.

Não se procedeu a realização de qualquer estudo de carcinogenicidade com ácido carglúmico.

Características Farmacológicas 

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Aminoácidos e derivados; Código ATC: A16AA05.

Mecanismo de ação

O ácido carglúmico é um análogo estrutural do N-acetilglutamato, que constitui o ativador natural da carbamoil fosfato sintetase, primeira enzima do ciclo da ureia.

Foi demonstrado in vitro que o ácido carglúmico ativa a carbamoil fosfato sintetase no fígado.

Apesar da afinidade da carbamoil fosfato sintetase ao ácido carglúmico ser menor do que ao N-acetilglutamato, o ácido carglúmico revelou, in vivo, estimular a carbamoil fosfato sintetase e ser mais eficaz do que o N-acetilglutamato no que diz respeito à proteção contra a intoxicação de amônia em ratos. Esta constatação foi explicada pelas seguintes observações:

• A membrana mitocondrial é mais rapidamente permeável ao ácido carglúmico do que ao N-acetilglutamato;
• O ácido carglúmico é mais resistente do que o N-acetilglutamato a hidrólise pela aminocilase presente no citossol.

Efeitos farmacodinâmicos

Foram conduzidos outros estudos em ratos, sob diferentes condições experimentais levando a uma maior disponibilidade de amônia (jejum, dieta sem proteínas ou dieta com alto teor proteico). O ácido carglúmico revelou reduzir as concentrações de amônia no sangue e aumentar as concentrações de ureia no sangue e na urina, enquanto que o teor hepático de ativadores de carbamoil fosfato sintetase aumentou significativamente.

Eficácia clínica e segurança

Em pacientes com deficiência da N-acetilglutamato sintase, ficou demonstrado que o ácido carglúmico induz uma normalização rápida das concentrações plasmáticas de amônia, geralmente dentro de 24 horas.

Quando o tratamento foi instituído antes de qualquer lesão cerebral permanente, os pacientes exibiram um crescimento e um desenvolvimento psicomotor normais.

Em pacientes com acidemia orgânica (recém-nascidos e não recém-nascidos), o tratamento com ácido carglúmico induziu uma rápida diminuição dos níveis plasmáticos de amônia, reduzindo o risco de complicações neurológicas.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do ácido carglúmico foi estudada em voluntários saudáveis do sexo masculino utilizando tanto produtos radiomarcados como não radiomarcados.

Absorção

Após uma única dose oral de 100 mg/kg peso corporal, estima-se que cerca de 30% de ácido carglúmico seja absorvido. Para este nível de dosagem, em 12 voluntários aos quais foi administrado Ácido Carglúmico comprimidos, as concentrações plasmáticas atingiram um máximo de 2,6 μg/ml (mediana; intervalo de 1,8-4,8) após 3 horas (mediana; intervalo 2-4).

Distribuição

A curva de eliminação plasmática do ácido carglúmico é bifásica com uma fase rápida ao longo das primeiras 12 horas após a administração seguida por uma fase lenta (meia-vida terminal até 28 horas).

A difusão para os eritrócitos é inexistente. A ligação a proteínas não foi determinada.

Metabolismo

Uma fração do ácido carglúmico é metabolizada. É sugerido que, dependendo da sua atividade, a flora bacteriana intestinal pode contribuir para o início do processo de degradação levando, desta forma, a uma extensão variável do metabolismo da molécula. Um metabolito que foi identificado nas fezes é o ácido glutâmico. São detectados metabolitos no plasma com um máximo às 36-48 horas e um declínio muito lento (tempo de meia-vida de cerca de 100 horas).

O produto final do metabolismo do ácido carglúmico é o dióxido de carbono, o qual é eliminado pelos pulmões.

Eliminação

Após uma dose oral única de 100 mg/kg peso corporal, 9% da dose é excretada na forma intacta na urina e até 60% nas fezes.

As concentrações plasmáticas de ácido carglúmico foram medidas em pacientes de todas as faixas etárias, dos recém-nascidos aos adolescentes, tratados com diversas doses diárias (7 – 122 mg/kg/dia). Este intervalo mostrou ser consistente com as taxas medidas em adultos saudáveis, e mesmo em recém-nascidos. Independentemente da dose diária, as concentrações diminuíram lentamente, ao longo de 15 horas, para concentrações aproximadas de 100 ng/ml.

• Bula do Profissional do Medicamento Carbaglu^®.