Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados no tratamento da diabetes, Análogos do péptido-1 semelhante ao glucagom (GLP-1).
Código ATC: A10BJ06.
Mecanismo de ação
A Semaglutida é um análogo do GLP-1 com uma sequência de homologia de 94% relativamente ao GLP-1 humano. A Semaglutida atua como agonista dos recetores de GLP-1 que se liga seletivamente e ativa o recetor de GLP-1, o alvo para GLP-1 nativo.
O GLP-1 é uma hormona fisiológica que tem múltiplas ações na regulação do apetite e da glicose, bem como no sistema cardiovascular. Os efeitos no apetite e na glicose são especificamente mediados pelos recetores do GLP-1 no pâncreas e no cérebro.
A Semaglutida reduz a glicose sanguínea de uma forma dependente da glicose, estimulando a secreção da insulina e reduzindo a secreção de glucagom quando a glicose sanguínea está elevada. O mecanismo de redução da glicose sanguínea também envolve um ligeiro atraso do esvaziamento gástrico na fase pós-prandial precoce. Durante a hipoglicemia, a Semaglutida diminui a secreção de insulina e não inviabiliza a secreção de glucagom.
A Semaglutida reduz o peso corporal e a massa de gordura corporal através da diminuição da necessidade de aporte de energia, o que envolve uma redução geral do apetite. Além disso, a Semaglutida reduz a preferência por alimentos ricos em gordura.
Os recetores do GLP-1 são também expressos no coração, na vasculatura, no sistema imunitário e nos rins.
A Semaglutida teve um efeito favorável nos lípidos plasmáticos, diminuiu a pressão arterial sistólica e reduziu a inflamação nos estudos clínicos. Nos estudos em animais, a Semaglutida atenua o desenvolvimento de aterosclerose, prevenindo a progressão de placas na aorta e reduzindo a inflamação das placas.
Efeitos farmacodinâmicos
Todas as avaliações farmacodinâmicas foram realizadas após 12 semanas de tratamento (incluindo gradação de dose) no estado estacionário com 1 mg de Semaglutida uma vez por semana.
Glicose pós-prandial e em jejum:
A Semaglutida reduz as concentrações de glicose pós-prandial e em jejum. Nos doentes com diabetes tipo 2, o tratamento com 1 mg de Semaglutida resultou na redução da glicose em termos de variação absoluta desde o início do estudo (mmol/l) e redução relativa comparativamente ao placebo (%) para glicose em jejum (1,6 mmol/l; redução de 22%), glicose pós-prandial de 2 horas (4,1 mmol/l; redução de 37%), concentração de glicose média de 24 horas (1,7 mmol/l; redução de 22%) e excursões de glicose pós-prandial em 3 refeições (0,6-1,1 mmol/l) comparativamente ao placebo. A Semaglutida diminuiu a glicose em jejum após a primeira dose.
Função das células beta e secreção de insulina:
A Semaglutida melhora a função das células beta. Comparativamente ao placebo, A Semaglutida melhorou a resposta da insulina de primeira e segunda fase com um aumento triplo e duplo, respetivamente, e aumentou a capacidade secretora máxima das células beta em doentes com diabetes tipo 2. Além disso, o tratamento com Semaglutida aumentou as concentrações de insulina em jejum comparativamente ao placebo.
Secreção de glucagom:
A Semaglutida diminui as concentrações de glucagom pós-prandial e em jejum. Em doentes com diabetes tipo 2, A Semaglutida resultou nas seguintes reduções relativas no glucagom comparativamente ao placebo: glucagom em jejum (8–21%), resposta de glucagom pós-prandial (14– 15%) e concentração de glucagom média de 24 horas (12%).
Insulina dependente da glicose e secreção de glucagom:
A Semaglutida diminuiu as elevadas concentrações de glicose sanguínea, estimulando a secreção da insulina e reduzindo a secreção de glucagom de uma forma dependente da glicose. Com A Semaglutida, a taxa de secreção de insulina em doentes com diabetes tipo 2 foi comparável à de indivíduos saudáveis.
Durante a hipoglicemia induzida, A Semaglutida, comparativamente ao placebo, não alterou as respostas reguladoras do marcador quanto ao aumento de glucagom e não inviabilizou a diminuição de péptido-C em doentes com diabetes tipo 2.
Esvaziamento gástrico:
A Semaglutida causou um ligeiro atraso do esvaziamento gástrico pós-prandial precoce, reduzindo, assim, a taxa em que a glicose aparece na circulação no período pós-prandial.
Apetite, aporte de energia e escolha dos alimentos:
A Semaglutida, comparativamente ao placebo, diminuiu o aporte de energia de 3 refeições ad libitum consecutivas em 18-35%. Este efeito deveu-se a uma supressão do apetite induzida pelA Semaglutida no estado em jejum, bem como no período pós-prandial, um melhor controlo sobre os alimentos consumidos, menos ânsias alimentares e uma preferência relativamente menor por alimentos ricos em gordura.
Lípidos pós-prandial e em jejum:
A Semaglutida, comparativamente ao placebo, diminuiu as concentrações de colesterol de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e de triglicéridos em jejum em 21% e 12%, respetivamente. A resposta do colesterol VLDL e dos triglicéridos pós-prandial a uma refeição rica em gordura registou uma redução > 40%.
Eletrofisiologia cardíaca (QTc):
O efeito dA Semaglutida na repolarização cardíaca foi testado num ensaio QTc exaustivo. A Semaglutida não prolongou os intervalos QTc a níveis de dose supra-terapêuticos (até 1,5 mg no estado estacionário).
Eficácia e segurança clínicas
Tanto a melhoria do controlo glicémico como a redução da morbilidade e mortalidade cardiovascular são uma parte integrante do tratamento da diabetes tipo 2.
A eficácia e a segurança deste medicamento 0,5 mg e 1 mg uma vez por semana foram avaliadas em seis ensaios de fase 3a controlados e aleatorizados que incluíram 7215 doentes com diabetes mellitus tipo 2 (4107 tratados com Semaglutida). Cinco ensaios (SUSTAIN 1–5) tiveram como objetivo principal a avaliação da eficácia glicémica, enquanto um ensaio (SUSTAIN 6) centrou-se sobretudo no resultado cardiovascular.
O tratamento com Semaglutida demonstrou reduções sustentadas, estatisticamente superiores e clinicamente significativas na HbA1c e no peso corporal durante um máximo de 2 anos comparativamente ao placebo e tratamento de controlo ativo (sitagliptina, insulina glargina e exenatido LP).
A eficácia de Semaglutida não foi afetada pela idade, género, raça, etnia, IMC no início do estudo, peso corporal (kg) no início do estudo, duração da diabetes e nível de compromisso da função renal.
SUSTAIN 1 – Monoterapia:
Num ensaio controlado com placebo e em dupla ocultação que decorreu ao longo de 30 semanas, 388 doentes inadequadamente controlados com dieta e exercício foram aleatorizados para este medicamento 0,5 mg ou para este medicamento 1 mg uma vez por semana ou placebo.
Quadro 2. SUSTAIN 1: Resultados na semana 30
| - |
Semaglutida 0,5 mg
|
Semaglutida 1 mg
|
Placebo
|
|
População (N) com intenção de tratamento (ITT)
|
128
|
130
|
129
|
|
HbA1c (%)
|
|
Valor inicial (média)
|
8,1
|
8,1
|
8,0
|
|
Variação desde o valor inicial na semana 30
|
-1,5
|
-1,6
|
0
|
|
Diferença do placebo [95% IC]
|
-1,4 [-1,7, -1,1]a
|
-1,5 [-1,8, -1,2]a
|
-
|
|
Doentes (%) que alcançaram HbA1c <7%
|
74
|
72
|
25
|
|
GPJ (mmol/l)
|
|
Valor inicial (média)
|
9,7
|
9,9
|
9,7
|
|
Variação desde o valor inicial na semana 30
|
-2,5
|
-2,3
|
-0,6
|
|
Peso corporal (kg)
|
|
Valor inicial (média)
|
89,8
|
96,9
|
89,1
|
|
Variação desde o valor inicial na semana 30
|
-3,7
|
-4,5
|
-1,0
|
|
]Diferença do placebo [95% IC]
|
-2,7 [-3,9, -1,6]a
|
-3,6 [-4,7, -2,4]a
|
-
|
ap <0,0001 (2 lados) para superioridade.
SUSTAIN 2 – Associação com 1–2 medicamentos antidiabéticos orais: metformina e/ou tiazolidinedionas:
Num ensaio com controlo ativo e em dupla ocultação que decorreu ao longo de 56 semanas, 1231 doentes foram aleatorizados para este medicamento 0,5 mg uma vez por semana, este medicamento 1 mg uma vez por semana ou sitagliptina 100 mg uma vez por dia, todos eles em associação com metformina (94%) e/ou tiazolidinedionas (6%).
Quadro 3. SUSTAIN 2: Resultados na semana 56
|
-
|
Semaglutida 0,5 mg
|
Semaglutida 1 mg
|
Sitagliptina 100 mg
|
|
População (N) com intenção de tratamento (ITT)
|
409
|
409
|
407
|
|
HbA1c (%)
|
|
Valor inicial (média)
|
8,0
|
8,0
|
8,2
|
|
Variação desde o valor inicial na semana 56
|
-1,3
|
-1,6
|
-0,5
|
|
Diferença da sitagliptina [95% IC]
|
-0,8 [-0,9, -0,6]a
|
-1,1 [-1,2, -0,9]a
|
-
|
|
Doentes (%) que alcançaram HbA1c <7%
|
69
|
78
|
36
|
|
GPJ (mmol/l)
|
|
Valor inicial (média)
|
9,3
|
9,3
|
9,6
|
|
Variação desde o valor inicial na semana 56
|
-2,1
|
-2,6
|
-1,1
|
|
Peso corporal (kg)
|
|
Valor inicial (média)
|
89,9
|
89,2
|
89,3
|
|
Variação desde o valor inicial na semana 56
|
-4,3
|
-6,1
|
-1,9
|
|
Diferença da sitagliptina [95% IC]
|
-2,3 [-3,1, -1,6]a
|
-4,2 [-4,9, -3,5]a
|
-
|
ap <0,0001 (2 lados) para superioridade.
Figura 1. Variação média da HbA1c (%) e peso corporal (kg) desde o início do estudo até à semana 56
SUSTAIN 3 – Associação com metformina ou metformina com sulfonilureia:
Num ensaio aberto de 56 semanas, 813 doentes a receber apenas metformina (49%), metformina com sulfonilureia (45%) ou outro (6%) foram aleatorizados para este medicamento 1 mg ou exenatido LP 2 mg uma vez por semana.
Quadro 4. SUSTAIN 3: Resultados na semana 56
| - |
Semaglutida 1 mg
|
Exenatido LP 2 mg
|
|
População (N) com intenção de tratamento (ITT)
|
404
|
405
|
|
HbA1c (%)
|
|
Valor inicial (média)
|
8,4
|
8,3
|
|
Variação desde o valor inicial na semana 56
|
-1,5
|
-0,9
|
|
Diferença do exenatido [95% IC]
|
-0,6 [-0,8, -0,4]a
|
-
|
|
Doentes (%) que alcançaram HbA1c <7%
|
67 |
40 |
|
GPJ (mmol/l)
|
|
Valor inicial (média)
|
10,6 |
10,4 |
|
Variação desde o valor inicial na semana 56
|
-2,8 |
-2,0 |
|
Peso corporal (kg)
|
|
Valor inicial (média)
|
96,2 |
95,4 |
|
Variação desde o valor inicial na semana 56
|
-5,6 |
-1,9 |
|
Diferença do exenatido [95% IC]
|
-3,8 [-4,6, -3,0]a
|
- |
ap <0,0001 (2 lados) para superioridade.
SUSTAIN 4 – Associação com 1–2 medicamentos antidiabéticos orais: metformina ou metformina e sulfonilureia:
Num ensaio comparador aberto de 30 semanas, 1089 doentes foram aleatorizados para este medicamento 0,5 mg uma vez por semana, este medicamento 1 mg uma vez por semana ou insulina glargina uma vez por dia, tendo como tratamento base a metformina (48%) ou a metformina e sulfonilureia (51%).
Quadro 5. SUSTAIN 4: Resultados na semana 30
| - |
Semaglutida 0,5 mg
|
Semaglutida mg
|
Insulina glargina
|
|
População (N) com intenção de tratamento (ITT)
|
362
|
360
|
360
|
|
HbA1c (%)
|
|
Valor inicial (média)
|
8,1
|
8,2
|
8,1
|
|
Variação desde o valor inicial na semana 30
|
-1,2
|
-1,6
|
-0,8
|
|
Diferença da insulina glargina [95% IC]
|
-0,4 [-0,5, -0,2]a
|
-0,8 [-1,0, -0,7]a
|
-
|
|
Doentes (%) que alcançaram HbA1c <7%
|
57
|
73
|
38
|
|
GPJ (mmol/l)
|
|
Valor inicial (média)
|
9,6
|
9,9
|
9,7
|
|
Variação desde o valor inicial na semana 30
|
-2,0
|
-2,7
|
-2,1
|
|
Peso corporal (kg)
|
|
Valor inicial (média)
|
93,7
|
94,0
|
92,6
|
|
Variação desde o valor inicial na semana 30
|
-3,5
|
-5,2
|
+1,2
|
|
Diferença da insulina glargina [95% IC]
|
-4,6 [-5,3, -4,0]a
|
-6,34 [-7,0, -5,7]a
|
-
|
ap <0,0001 (2 lados) para superioridade.
SUSTAIN 5 – Associação com insulina basal:
Num ensaio controlado com placebo e em dupla ocultação que decorreu ao longo de 30 semanas, 397 doentes inadequadamente controlados com insulina basal, com ou sem metformina, foram aleatorizados para este medicamento 0,5 mg uma vez por semana, este medicamento 1 mg uma vez por semana ou placebo.
Quadro 6. SUSTAIN 5: Resultados na semana 30
| - |
Semaglutida 0,5 mg
|
Semaglutida 1 mg
|
Placebo
|
|
População (N) com intenção de tratamento (ITT)
|
132
|
131
|
133
|
|
HbA1c (%)
|
|
Valor inicial (média)
|
8,4
|
8,3
|
8,4
|
|
Variação desde o valor inicial na semana 30
|
-1,4
|
-1,8
|
-0,1
|
|
Diferença do placebo [95% IC]
|
-1,4 [-1,6, -1,1]a
|
-1,8 [-2,0, -1,5]a
|
-
|
|
Doentes (%) que alcançaram HbA1c <7%
|
61
|
79
|
11
|
|
GPJ (mmol/l)
|
|
Valor inicial (média)
|
8,9
|
8,5
|
8,6
|
|
Variação desde o valor inicial na semana 30
|
-1,6
|
-2,4
|
-0,5
|
|
Peso corporal (kg)
|
|
Valor inicial (média)
|
92,7
|
92,5
|
89,9
|
|
Variação desde o valor inicial na semana 30
|
-3,7
|
-6,4
|
-1,4
|
|
Diferença do placebo [95% IC]
|
-2,3 [-3,3, -1,3]a
|
-5,1 [-6,1, -4,0]a
|
- |
ap <0,0001 (2 lados) para superioridade.
Associação com monoterapia de sulfonilureia:
No SUSTAIN 6, 123 doentes receberam monoterapia de sulfonilureia no início do estudo. A HbA1c no início do estudo era de 8,2%, 8,4% e 8,4% para este medicamento 0,5 mg, este medicamento 1 mg e placebo, respetivamente. Na semana 30, a variação na HbA1c era de -1,6%, -1,5% e 0,1% para este medicamento 0,5 mg, este medicamento 1 mg e placebo, respetivamente.
Associação com insulina de pré-mistura ± 1–2 ADOs:
No SUSTAIN 6, 867 doentes receberam insulina de pré- mistura (com ou sem ADO(s)) no início do estudo. A HbA1c no início do estudo era de 8,8%, 8,9% e 8,9% para este medicamento 0,5 mg, este medicamento 1 mg e placebo, respetivamente. Na semana 30, a variação na HbA1c era de -1,3%, -1,8% e -0,4% para este medicamento 0,5 mg, este medicamento 1 mg e placebo, respetivamente.
Num ensaio em dupla ocultação de 104 semanas (SUSTAIN 6), 3297 doentes com diabetes mellitus tipo 2 com elevado risco cardiovascular foram aleatorizados para este medicamento 0,5 mg uma vez por semana, este medicamento 1 mg uma vez por semana ou placebo correspondente, além da terapêutica padrão e a partir daqui foram seguidos durante 2 anos. No total, 98% dos doentes concluiu o ensaio e o estado vital foi conhecido no fim do ensaio para 99,6% dos doentes.
A população do ensaio foi distribuída por idade: 1598 doentes (48,5%) ≥65 anos, 321 (9,7%) ≥75 anos e 20 (0,6%) ≥85 anos. Havia 2358 doentes com compromisso renal normal ou ligeiro, 832 com compromisso renal moderado e 107 com compromisso renal grave ou em estado terminal. Havia 61% homens, com idade média de 65 anos e IMC médio de 33 kg/m2. A duração média da diabetes era de 13,9 anos.
O endpoint primário foi o tempo desde a aleatorização até à primeira ocorrência de um acontecimento cardiovascular adverso grave (MACE): morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal.
O número total de endpoints primários dos componentes MACE foi de 254, incluindo 108 (6,6%) com Semaglutida e 146 (8,9%) com placebo. Ver figura 3 para consultar os resultados dos endpoints cardiovasculares primários e secundários. O tratamento com Semaglutida resultou na redução do risco de 26% no resultado composto primário de morte por causas cardiovasculares, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. Os números totais de mortes cardiovasculares, enfartes do miocárdio não fatais e acidentes vasculares cerebrais não fatais foram de 90, 111 e 71, respetivamente, incluindo 44 (2,7%), 47 (2,9%) e 27 (1,6%), respetivamente, com Semaglutida (figura 3). A redução do risco no resultado composto primário foi sobretudo originada pela diminuição das taxas de acidente vascular cerebral não fatal (39%) e enfarte do miocárdio não fatal (26%) (figura 2).
Figura 2. Gráfico de Kaplan Meier referente ao tempo decorrido até à primeira ocorrência do resultado composto: morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal (SUSTAIN 6)
Figura 3. Gráfico de Forest: análise do tempo decorrido até à primeira ocorrência do resultado composto, seus componentes e morte por todas as causas (SUSTAIN 6)
Ocorreram 158 acontecimentos de de nefropatia de novo ou agravada. O hazard ratio [95% IC] para o tempo até à nefropatia (novo início de macroalbuminúria persistente, duplicação persistente de creatinina sérica, necessidade de terapêutica de substituição renal contínua e morte devido a doença renal) foi de 0,64 [0,46; 0,88] derivado do novo início de macroalbuminúria persistente.
Peso corporal:
Após um ano de tratamento, foi alcançada uma perda de peso ≥5% e ≥10% para mais indivíduos a tomar este medicamento 0,5 mg (46% e 13%) e 1 mg (52 – 62% e 21 – 24%) comparativamente aos comparadores ativos sitagliptina (18% e 3%) e exenatido LP (17% e 4%).
No estudo SUSTAIN 6 foi observada uma redução significativa e sustentada do peso corporal desde o início do estudo até à semana 104 com este medicamento 0,5 mg e 1 mg vs. placebo 0,5 mg e 1 mg, além da terapêutica padrão (-3,6 kg e -4,9 kg vs. -0,7 kg e -0,5 kg, respetivamente).
Pressão arterial:
Foram observadas reduções significativas na pressão arterial sistólica média quandA Semaglutida 0,5 mg (3,5-5,1 mmHg) e 1 mg (5,4–7,3 mmHg) foram utilizados em associação com medicamentos antidiabéticos orais ou insulina basal. Quanto à pressão arterial diastólica, não se verificaram diferenças significativas entre A Semaglutida e os comparadores.
População pediátrica:
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Semaglutida em um ou mais subgrupos da população pediátrica em diabetes tipo 2.
Propriedades farmacocinéticas
Em comparação com o GLP-1 nativo, A Semaglutida tem uma semivida prolongada de aproximadamente 1 semana, tornando-o adequado para a administração uma vez por semana por via subcutânea. O principal mecanismo de prorrogação é a ligação à albumina, o que resulta na diminuição da depuração renal e proteção contra a degradação metabólica. Além disso, A Semaglutida está estabilizado em relação à degradação pela enzima DPP-4.
Absorção
A concentração máxima foi alcançada 1 a 3 dias após a dose. A exposição no estado estacionário foi alcançada após 4–5 semanas da administração uma vez por semana. Nos doentes com diabetes tipo 2, as concentrações médias no estado estacionário após a administração subcutânea de 0,5 mg e 1 mg de Semaglutida foram de aproximadamente 16 nmol/l e 30 nmol/l, respetivamente. A exposição de Semaglutida aumentou de forma proporcional à dose para as doses de 0,5 mg e 1 mg. Foi alcançada uma exposição semelhante com a administração subcutânea de Semaglutida no abdómen, na coxa ou no braço. A biodisponibilidade absoluta dA Semaglutida subcutâneo era de 89%.
Distribuição
O volume médio da distribuição de Semaglutida após a administração subcutânea em doentes com diabetes tipo 2 foi de aproximadamente 12,5 l. A Semaglutida estava extensamente ligado à albumina plasmática (>99%).
Metabolismo / biotransformação
Antes da excreção, A Semaglutida é extensamente metabolizado através da clivagem proteolítica da cadeia principal do péptido e beta-oxidação sequencial da cadeia lateral de ácidos gordos. Prevê-se que a enzima endopeptidase neutra (NEP) esteja envolvida no metabolismo dA Semaglutida.
Eliminação
Num estudo com uma única dose subcutânea de Semaglutida marcada radioativamente, verificou-se que as principais vias de excreção de material relacionado com Semaglutida foram a urina e as fezes; aproximadamente 2/3 do material relacionado com Semaglutida foi excretada na urina e aproximadamente 1/3 nas fezes. Aproximadamente 3% da dose foi excretada com A Semaglutida intacta através da urina. Em doentes com diabetes tipo 2, a depuração dA Semaglutida foi de aproximadamente 0,05 l/h. Com uma semivida de eliminação de aproximadamente 1 semana, A Semaglutida estará presente na circulação durante cerca de 5 semanas após a última dose.
População especial
Idosos:
A idade não teve qualquer efeito na farmacocinética dA Semaglutida com base nos dados dos estudos de fase 3a, incluindo doentes de 20–86 anos de idade.
Género, raça e etnia:
O género, a raça (Branca, Negra ou Afro-Americana, Asiática) e a etnia (Hispânica ou Latina, não Hispânica ou não Latina) não tiveram qualquer efeito na farmacocinética dA Semaglutida.
Peso corporal:
O peso corporal teve efeito na exposição dA Semaglutida. Um peso corporal mais elevado resulta numa exposição mais baixa; uma diferença de 20% no peso corporal entre indivíduos irá resultar numa diferença aproximada de 16% na exposição. As doses de 0,5 mg e 1 mg de Semaglutida proporcionam uma exposição sistémica adequada num intervalo de peso corporal de 40–198 kg.
Compromisso renal:
O compromisso renal não afetou a farmacocinética dA Semaglutida de forma clinicamente relevante. - Esta situação foi verificada com uma dose única de 0,5 mg de Semaglutida para doentes com diferentes graus de compromisso renal (ligeiro, moderado, grave ou doentes em diálise) comparativamente aos indivíduos com função renal normal. A mesma situação foi também verificada para indivíduos com diabetes tipo 2 e com compromisso renal com base nos dados dos estudos de fase 3a, embora a experiência em doentes com doença renal terminal tenha sido limitada.
Compromisso hepático:
O compromisso hepático não teve qualquer impacto sobre a exposição dA Semaglutida. A farmacocinética dA Semaglutida foi avaliada em doentes com diferentes graus de compromisso hepático (ligeiro, moderado, grave) comparativamente aos indivíduos com função hepática normal num estudo com uma dose única de 0,5 mg de Semaglutida.
População pediátrica:
A Semaglutida não foi estudada em doentes pediátricos.
Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade.
Os tumores não mortais das células C da tiroide observados em roedores são um efeito de classe para os agonistas dos recetores de GLP-1. Em estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratos e ratinhos, A Semaglutida causou tumores das células C da tiroide em exposições clinicamente relevantes. Não foram observados quaisquer outros tumores relacionados com o tratamento. Os tumores das células C do roedor são causados por um mecanismo mediado pelo recetor de GLP-1 específico e não genotóxico ao qual os roedores são particularmente sensíveis. A importância para o ser humano é considerada baixa, mas não pode ser completamente excluída.
Em estudos de fertilidade em ratos, A Semaglutida não afetou o acasalamento nem a fertilidade masculina. Nos ratos fêmea, observou-se um aumento do ciclo estral e uma pequena redução nos corpos amarelos (ovulações) em doses associadas à perda de peso corporal materno.
Em estudos de desenvolvimento do feto/embrião em ratos, A Semaglutida causou uma embriotoxicidade inferior às exposições clinicamente relevantes. A Semaglutida causou reduções acentuadas no peso corporal materno e reduções na sobrevivência e crescimento embrionário. Nos fetos, foram observadas importantes malformações esqueléticas e viscerais, incluindo efeitos nos ossos longos, costelas, vértebras, cauda, vasos sanguíneos e ventrículos cerebrais. As avaliações mecanicistas indicaram que a embriotoxicidade envolveu um compromisso mediado pelo recetor de GLP-1 do fornecimento de nutrientes para o embrião através do saco vitelino do rato. Devido às diferenças de espécie no que toca à anatomia e função do saco vitelino e devido à falta de expressão do recetor de GLP-1 no saco vitelino dos primatas não humanos, considera-se improvável que este mecanismo seja relevante para o ser humano. Contudo, um efeito direto dA Semaglutida sobre o feto não pode ser excluído.
Em estudos de toxicidade no desenvolvimento em coelhos e macacos cinomolgos, observou-se um aumento da perda de gravidez e um ligeiro aumento da incidência de malformações fetais em exposições clinicamente relevantes. Os dados coincidiram com a perda acentuada de peso corporal materno até 16%. Não se sabe se estes efeitos estão relacionados com a diminuição do consumo de alimento materno como efeito direto do GLP-1.
O crescimento e desenvolvimento pós-natal foram avaliados em macacos cinomolgos. Os bebés eram ligeiramente mais pequenos no parto, mas recuperaram durante o período de aleitamento.
Em ratos jovens, A Semaglutida causou um atraso na maturação sexual, tanto nos machos como nas fêmeas. Estes atrasos não tiveram impacto na fertilidade e capacidade reprodutiva de ambos os sexos nem na capacidade das fêmeas de manter a gravidez.
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