Valaski

Resultados de Eficácia

O uso de Cloridrato de Valaciclovir em duas tomadas diárias foi igual ou superior ao uso do aciclovir em 5 tomadas diárias tanto para o tratamento da primoinfecção sintomática pelo herpes quanto para o tratamento dos episódios posteriores. O uso de 500mg de Cloridrato de Valaciclovir duas vezes ao dia, por 5 dias, reduziu a média de duração dos episódios e a média do tempo necessário para cura das lesões em dois dias, comparado com o placebo. O Cloridrato de Valaciclovir também foi superior em tempo de cura e em tempo de resolução do episódio em 75% dos pacientes, além de abortar o surgimento de lesões em 31% dos pacientes. A média de tempo de liberação de partículas virais no grupo Cloridrato de Valaciclovir foi 50% menor que a do grupo placebo.

A eficácia de Cloridrato de Valaciclovir 500mg duas vezes ao dia por 3 dias para o tratamento episódico de herpes está bem estabelecida. Em um estudo com 1170 pacientes, avaliou-se a eficácia de um esquema de 500mg de Cloridrato de Valaciclovir duas vezes ao dia por três dias comparado a um esquema de posologia semelhante por 5 dias, concluindo-se que o esquema posológico de três dias é tão eficaz quanto o de cinco.

O uso de Cloridrato de Valaciclovir 500mg em dose única diária demonstrou ausência de recorrência em 69% dos pacientes contra apenas 9,5% dos pacientes em uso de placebo, ou seja, o uso de Cloridrato de Valaciclovir foi capaz de impedir a recorrência em um número 7,3 vezes maior de pacientes que o placebo (69% no grupo Cloridrato de Valaciclovir e apenas 9,5% no grupo placebo).

O uso de Cloridrato de Valaciclovir 500mg em dose única diária demonstrou ausência de recorrência em 69% dos pacientes contra apenas 9,5% dos pacientes em uso de placebo, ou seja, o uso de Cloridrato de Valaciclovir foi capaz de impedir a recorrência em um número 7,3 vezes maior de pacientes que o placebo (69% no grupo Cloridrato de Valaciclovir e apenas 9,5% no grupo placebo). O tratamento de episódios de herpes simples em pacientes imunocomprometidos com Cloridrato de Valaciclovir 1g duas vezes ao dia se mostrou tão eficaz quanto aciclovir 200mg cinco vezes ao dia, porém Cloridrato de Valaciclovir apresenta melhor esquema posológico. O Cloridrato de Valaciclovir 500mg duas vezes ao dia também se mostrou eficaz na supressão da recorrência do herpes simples em pacientes imunocomprometidos.

Com relação ao tratamento de herpes-zóster, Cloridrato de Valaciclovir mostrou eficácia superior em vários desfechos clínicos quando comparado ao uso do aciclovir: resolução mais rápida da dor associada (dor aguda), menor duração e incidência de pacientes com dor pós-herpética, menor incidência de dor persistente por mais de 6 meses após o episódio.

Quando utilizada a dose de 1g ao dia para supressão do herpes genital em pacientes recentemente infectados (< d1 ano de infecção), Cloridrato de Valaciclovir reduziu a liberação de partículas virais em pacientes assintomáticos ou sintomáticos em 78% quando comparado ao placebo, além de uma redução de 66% em recidivas.

Em um estudo de supressão do shedding viral durante períodos assintomáticos, Cloridrato de Valaciclovir suprimiu a liberação de partículas virais em 84% dos pacientes, contra 54% do grupo placebo.

Em pacientes transplantados de medula óssea os níveis séricos de Cloridrato de Valaciclovir oral foram iguais aos atingidos pelo aciclovir venoso e o uso de Cloridrato de Valaciclovir reduziu em quase 50% o número de pacientes com infecção por Citomegalovírus, além de prolongar o tempo até o surgimento da infecção, em dias, em 51% (de 28,5 dias no grupo placebo para 43 dias no grupo valaciclovir). Neste estudo, nenhum paciente em uso do Cloridrato de Valaciclovir desenvolveu nenhuma doença por CMV.

Em um estudo de profilaxia de infecção e doença por CMV, os grupos Cloridrato de Valaciclovir e ganciclovir demonstraram eficácia semelhante, porém o uso profilático de Cloridrato de Valaciclovir foi superior ao ganciclovir, ao reduzir o risco de rejeição aguda. Cloridrato de Valaciclovir também demonstrou reduzir a mortalidade por todas as causas nos pacientes transplantados de órgãos sólidos.

Referências:

Brantley JS, Hicks L, Sra K, Tyring SK. Valacyclovir for the treatment of genital herpes. Expert Rev Anti Infect Ther. 2006 Jun;4(3):367- 76.
Martens MG, Fife KH, Leone PA, Dix LP, Brennan CA. Once daily valacyclovir for reducing viral shedding in subjects newly diagnosed with genital herpes. Infect Dis Obstet Gynecol. 2009;2009:105376. Epub 2009 Aug 10.
Sperling RS, Fife KH, Warren TJ, Dix LP, Brennan CA. The effect of daily valacyclovir suppression on herpes simplex virus type 2 viral shedding in HSV-2 seropositive subjects without a history of genital herpes. Sex Transm Dis. 2008 Mar;35(3):286-90.
Mori T, Aisa Y, Shimizu T, Nakazato T, Yamazaki R, Ikeda Y, Okamoto S. Prevention of cytomegalovirus infection by valaciclovir after allogeneic bone marrow transplantation from an unrelated donor. Int J Hematol. 2006 Apr;83(3):266-70.
Hodson EM, Jones CA, Webster AC, Strippoli GF, Barclay PG, Kable K, Vimalachandra D, Craig JC. Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease and early death in recipients of solid-organ transplants: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet. 2005 Jun 18-24;365(9477):2105-15.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O antiviral Cloridrato de Valaciclovir é o éster L-valina do aciclovir, um nucleosídeo análogo da guanina.

No homem, o Cloridrato de Valaciclovir é rápida e quase completamente convertido em aciclovir e valina, provavelmente pela enzima Cloridrato de Valaciclovir hidrolase. O aciclovir é um inibidor específico do herpes-vírus e possui atividade in vitro contra os vírus do herpes simples (VHS) tipo 1 e tipo 2, o vírus da varicela-zóster (VVZ), o citomegalovírus (CMV), o vírus de Epstein-Barr (VEB) e o herpes-vírus humano tipo 6 (HVH-6). O aciclovir, uma vez fosforilado na forma ativa de trifosfato, inibe a síntese de DNA dos herpes-vírus.

A primeira fase da fosforilação requer a atividade de uma enzima específica do vírus. No caso do VHS, do VVZ e do VEB essa enzima é a timidina quinase (TQ), que está presente apenas em células infectadas pelo vírus. A seletividade é mantida no CMV com a fosforilação mediada, pelo menos em parte, por uma fosfotransferase, que é produto do gene UL97. Essa necessidade de ativação do aciclovir por uma enzima específica do vírus explica em grande parte sua seletividade.

O processo de fosforilação é completado com a conversão de monofosfato a trifosfato por quinases celulares. O trifosfato de aciclovir inibe competitivamente a DNA polimerase do vírus e a incorporação desse análogo de nucleosídeo resulta no término obrigatório da cadeia, interrompendo assim a síntese de DNA do vírus e impedindo a replicação viral.

O acompanhamento em longo prazo de casos clínicos de isolados de VHS e VVZ em pacientes que recebiam terapia ou profilaxia com o aciclovir revelou que a ocorrência de vírus com sensibilidade reduzida a essa droga é extremamente rara em imunocompetentes e de pouca frequência em indivíduos com comprometimento imune grave (por exemplo, os submetidos a transplante de órgão ou de medula óssea, os que estão sob quimioterapia para doenças malignas e infectados com o vírus da imunodeficiência humana, HIV).

A resistência deve-se normalmente a uma deficiência fenotípica da TQ que resulta em um vírus com profunda desvantagem no hospedeiro natural. É rara a descrição de redução de sensibilidade ao aciclovir como resultado de alterações sutis, tanto na timidina quinase como na DNA polimerase do vírus. A virulência desses variantes assemelha-se à de um vírus selvagem.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, o Cloridrato de Valaciclovir é bem absorvido e rápida e quase completamente convertido em aciclovir e valina. Essa conversão é provavelmente mediada pela Cloridrato de Valaciclovir hidrolase, uma enzima isolada do fígado humano.

A biodisponibilidade do aciclovir a partir de 1.000 mg do Cloridrato de Valaciclovir oral é de 54% e não é reduzida por alimentos. A farmacocinética de Cloridrato de Valaciclovir não é proporcional à dose. A taxa e a extensão da absorção diminui com o aumento da dose, resultando em um aumento menos proporcional na Cmáx ao longo da faixa da dose terapêutica e em uma biodisponibilidade reduzida nas doses acima de 500 mg. O pico médio das concentrações plasmáticas do aciclovir é de 10 a 37 µM (2,2 a 8,3 mcg/mL) após dose única de 250 a 2.000 mg do Cloridrato de Valaciclovir em indivíduos sadios com função renal normal e ocorre em um tempo médio de 1 a 2 horas após a dose.

As concentrações plasmáticas máximas do Cloridrato de Valaciclovir ficam em apenas 4% das observadas com o aciclovir e ocorrem em um tempo médio de 30 a 100 minutos após a administração, não sendo quantificáveis 3 horas pós-dosagem. O perfil farmacocinético após dose única de Cloridrato de Valaciclovir ou aciclovir é semelhante ao observado após dose repetida.

O herpes-zóster e o herpes simples não alteram significativamente a farmacocinética do Cloridrato de Valaciclovir e do aciclovir após a administração oral de Cloridrato de Valaciclovir. 

Distribuição

A ligação do aciclovir às proteínas plasmáticas é muito baixa (15%). A penetração no fluido cerebroespinhal (FCE), determinada pela relação FCE/plasma, é em torno de 25% para o aciclovir e o metabólito 8-hidróxi-aciclovir (8-OH_ACV), e em torno de 2,5% para o metabólito 9-(carboximetoxi)metilguanina (CMMG).

Metabolismo

Após a administração oral, Cloridrato de Valaciclovir é convertido em aciclovir e L-valina no metabolismo de primeira passagem intestinal e/ou hepático. O aciclovir é convertido em uma pequena quantidade para o metabólito 9-(carboximetóxi)metilguanina (CMMG) pelo álcool e aldeído desidrogenase e para o 8-hidróxi-aciclovir (8-OH-ACV) pela aldeído oxidase.

Aproximadamente 88% da exposição plasmática combinada total é atribuível ao aciclovir, 11% ao CMMG e 1% ao 8-OH-ACV. Nem o Cloridrato de Valaciclovir e nem o aciclovir são metabolizados pela enzima do citocromo P450.

Eliminação

Em pacientes com função renal normal, a meia-vida plasmática de eliminação do aciclovir após dosagens únicas ou múltiplas de Cloridrato de Valaciclovir é de aproximadamente 3 horas.

Menos de 1% da dose administrada do Cloridrato de Valaciclovir é recuperado na urina como droga inalterada. O Cloridrato de Valaciclovir é eliminado na urina principalmente sob a forma de aciclovir (mais de 80% da dose recuperada) e de seu metabólito conhecido, a 9-carboximetoximetilguanina (CMMG).

População Especial de Pacientes

Insuficiência Renal

A eliminação de aciclovir está relacionada com a função renal e a exposição de aciclovir aumentará com o aumento da insuficiência renal. Em pacientes no estágio final da doença renal, a da meia vida média de eliminação de aciclovir após a administração de Cloridrato de Valaciclovir é de aproximadamente 14 horas, comparado com aproximadamente 3 horas nos pacientes com função renal normal.

A exposição de aciclovir e seus metabólitos CMMG e 8-OH- ACV no plasma e no fluido cerebroespinhal (CSF) foi avaliada após a administração de doses múltiplas de Cloridrato de Valaciclovir em 6 indivíduos com a função renal normal (clearance médio de creatinina 111 mL/min, faixa de 91 a 144 mL/min) recebendo 2000 mg a cada 6 horas e em 3 indivíduos com insuficiência renal severa (clearance médio de creatinina 26 mL/min, faixa de 17-31mL/min) recebendo 1500 mg a cada 12 horas. Tanto no plasma como no fluido cerebroespinhal, as concentrações de aciclovir, CMMG e 8-OH-ACV foram em média, respectivamente, 2, 4 e 5-6 vezes maior nos indivíduos com insuficiência renal severa quando comparados com os indivíduos com a função renal normal. Não houve diferença na extensão da penetração do fluido cerebroespinhal (como determinado pela relação FCE/ASC do plasma) para aciclovir, CMMG e 8-OH-ACV entre as duas populações.

Insuficiência Hepática

Os dados farmacocinéticos indicam que a insuficiência renal diminui a taxa de conversão de Cloridrato de Valaciclovir para aciclovir, mas não a extensão da conversão. A meia vida do aciclovir não é afetada.

Mulheres Grávidas

Em estudos sobre a farmacocinética de Cloridrato de Valaciclovir e aciclovir durante a gravidez tardia, o estado estacionário de ASC de aciclovir diário, seguido de Cloridrato de Valaciclovir 1000 mg diariamente foi aproximadamente 2 vezes maior do que aciclovir oral 1200 mg ao dia. Para informações sobre a transferência para o leite materno ver o item Gravidez e lactação.

Infecção por HIV

Em pacientes infectados por HIV, a disposição e as características farmacocinéticas de aciclovir após administração oral de doses únicas ou múltiplas de 1000 mg ou 2000 mg de Cloridrato de Valaciclovir são inalteradas quando comparadas com pacientes sadios.

Transplante de órgãos

Em pacientes transplantados recebendo Cloridrato de Valaciclovir 2000 mg 4 vezes ao dia, o pico de concentração de aciclovir é similar ou maior do que em pacientes sadios que receberam essa mesma dose. O ASC diário estimado é sensivelmente maior.