Bula do Sevoq

Resultados de Eficácia

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Numerosos estudos clínicos foram conduzidos com sevoflurano usado como anestésico para pacientes adultos e pediátricos. Os resultados demonstraram que o sevoflurano proporciona uma indução rápida e suave, bem como uma recuperação rápida da anestesia.

Quando comparado com os anestésicos padrões, o sevoflurano foi associado a tempos mais rápidos para indução e também para eventos do despertar anestésico, como resposta a ordens e orientação.

Estudos de eficácia

Manutenção da anestesia em procedimentos de média duração

Neste estudo clínico, a eficácia de sevoflurano foi comprovada durante a manutenção da anestesia em pacientes adultos ASA classes I, II, e III.¹

Este estudo de fase III, aberto, randomizado, multicêntrico, foi realizado em 12 unidades cirúrgicas. A população estudada incluiu 555 pacientes adultos, submetidos a procedimentos cirúrgicos de duração intermediária (pelo menos 1 hora), divididos em dois grupos. No grupo 1 (n = 272), os pacientes foram submetidos a manutenção da anestesia com sevoflurano e no grupo 2 (n = 283), de controle, o anestésico isoflurano foi usado para manutenção do procedimento anestésico.

Despertar, resposta aos comandos, orientação e a primeira solicitação de analgesia pós-operatória foram todos mais rápidos após descontinuação do anestésico no grupo que utilizou sevoflurano. (Tabela 1).

Tabela 1

-	Sevoflurano	Isoflurano	P
Despertar (minutos)	11,0 ± 0,6	16,4 ± 0,6	< 0,001
Resposta aos comandos (minutos)	12,8 ± 0,7	18,4 ± 0,7	< 0,001
Orientação (minutos)	17,2 ± 0,9	24,7 ±0,9	< 0,001
Primeira solicitação de analgésicos (minutos)	46,1 ± 3,0	55,4 ±3,2	< 0,05
Elegibilidade para alta da unidade pós-anestésica (minutos)	139,2 ± 15,6	165,9 ± 16,3	------

Concluiu-se pelo estudo que a eficácia dos agentes anestésicos avaliados foi comparável, sendo que sevoflurano associou-se a uma recuperação anestésica mais rápida.

Manutenção da anestesia em procedimentos ambulatoriais

Neste segundo estudo, comparou-se a eficácia de sevoflurano versus isoflurano em procedimentos cirúrgicos ambulatoriais. ²

Este foi um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, onde 500 pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos ambulatoriais receberam os agentes anestésicos sevoflurano (grupo 1, n = 247) ou isoflurano (grupo 2, n = 253). Foram comparados os seguintes parâmetros entre os grupos: tempo médio de despertar, resposta a comandos e orientação têmporo-espacial.

Para todos os parâmetros avaliados, sevoflurano demonstrou respostas significativamente mais rápidas comparando-se ao isoflurano. (Tabela 2).

Tabela 2

-	Sevoflurano	Isoflurano
Despertar (minutos)	8,2	9,3
Resposta aos comandos (minutos)	8,5	9,8
Orientação (minutos)	10,6	13,0

Na avaliação dos resultados de eletreoencefalografia, demonstrou-se que o grupo sevoflurano apresentou uma redução mais rápida das ondas delta e rápido aumento da atividade alfa em relação ao grupo isoflurano, indicando um despertar mais rápido no grupo do sevoflurano.

Indução e manutenção da anestesia geral

Neste estudo, foram comparados procedimentos de anestesia geral realizados com sevoflurano versus propofol, tanto para indução quanto para manutenção da anestesia.³

Pacientes (n=50) com ASA classes I e II e com idades variando de 17 a 70 anos foram incluídos neste estudo randomizado, controlado, que comparou a facilidade de indução e o tempo necessário para o despertar da anestesia. Concluiu-se que os parâmetros avaliados foram semelhantes em ambos os grupos estudados. (Tabela 3).

Tabela 3

-	Sevoflurano	Isoflurano	P
Abertura dos olhos (minutos)	9,0 ± 4,,4	8,0 ± 5,0	NS
Resposta aos comandos (minutos)	11,2 ± 5,0	9,8 ± 6,9	NS
Extubação (minutos)	9,1 ± 4,5	8,6 ± 5,1	NS

O sevoflurano permitiu uma rápida indução inalatória e despertar da anestesia geral.

Indução e manutenção de anestesia geral na população pediátrica

Neste estudo, foram comparados os dados de eficácia no despertar e recuperação anestésica com o uso de diferentes anestésicos inalatórios: sevoflurano, desflurano e halotano.⁴

Foram incluídas 80 crianças submetidas à adenoidectomia e miringotomia bilateral com inserção de tubos de ventilação, randomizadas para um dos 4 grupos: Grupo 1 (n = 20) – indução e manutenção com sevoflurano; Grupo 2 (n = 20) – indução com halotano e manutenção com sevoflurano; Grupo 3 (n = 20) – indução e manutenção com halotano; e Grupo 4 (n = 20) – indução com halotano e manutenção com desflurano. Um observador independente, cego para o esquema anestésico avaliou cada paciente nas fases de emergência e recuperação. Os resultados dos parâmetros avaliados estão na Tabela 4.

Tabela 4

-	Grupo 1	Grupo 2	Grupo 3	Grupo 4	P
Despertar (minutos)	11 ± 3,7	11 ± 4,0	10 ± 4,0	5 ± 1,6	< 0,0001
Recuperação (minutos)	17 ± 5,5	19 ± 7,1	21 ± 8,5	11 ± 3,9	< 0,0001
Alta (minutos)	134 ± 36,9	136 ± 53,3	123 ± 65	142 ± 29,4	NS

O despertar e a recuperação da anestesia foram significativamente mais rápidos com o uso do desflurano (grupo 4) comparado com os outros grupos, porém houve maior incidência de agitação e excitação neste grupo (55%) em relação aos grupos que receberam sevoflurano (10%) e halotano (25%), e não houve diferenças entre os grupos para o critério de alta hospitalar.

Outros estudos

Anestesia em adultos

• Indução: em estudos com adultos nos quais foi realizada indução por máscara, foi demonstrado que sevoflurano promove indução anestésica rápida e suave;
• Manutenção: em 28 estudos que envolveram 3.591 pacientes adultos (2.022 com sevoflurano, 1.196 com isoflurano, 111 com enflurano, 262 com propofol), ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo para manutenção anestésica. Do mesmo modo, evidenciou-se que sevoflurano é um agente anestésico apropriado para uso em neurocirurgia, cirurgia tipo cesariana, para pacientes submetidos à revascularização cardíaca e para os pacientes não cardiopatas com risco de isquemia miocárdica.

Anestesia pediátrica

Em 5 estudos que envolveram 1.498 pacientes (837 com sevoflurano, 661 com halotano), ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo para indução e manutenção anestésicas.

• Indução: a indução anestésica por máscara teve um tempo de indução mais curto e incidência de tosse menor do que halotano, de modo estatisticamente significativo.

Segurança

Estudos clínicos foram conduzidos em uma grande variedade de pacientes (adultos, crianças, idosos, nefropatas, hepatopatas, obesos, pacientes submetidos à revascularização cardíaca, pacientes tratados com aminoglicosídeos ou indutores metabólicos, pacientes expostos a repetidas cirurgias, pacientes submetidos a cirurgias com mais de 6 horas de duração). Os resultados dos parâmetros laboratoriais (por exemplo, AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, creatinina sérica e ureia), bem como a incidência de eventos adversos relatados pelos investigadores em relação às funções renais e hepáticas, demonstraram que sevoflurano não teve efeito clínico significativo sobre as funções renais e hepáticas, nem exacerbou disfunções hepática ou renal previamente existentes nas populações avaliadas.

Não houve diferença estatisticamente significante entre sevoflurano e as drogas de referência (isoflurano, halotano, enflurano e propofol) na proporção de pacientes que tiveram alterações nos parâmetros bioquímicos. O impacto na função renal foi comparável entre o sevoflurano e as drogas de referência, entre tipos de circuitos de anestesia, entre taxas de fluxo, e entre pacientes com ou sem as concentrações de fluoreto inorgânico maiores ou iguais a 50 μM.

A incidência de disfunção renal foi menor do que 1% tanto para sevoflurano (0,17%) quanto para drogas de referência (isoflurano, halotano, enflurano, propofol) (0,22%). Em todos os casos existiu uma causa alternativa ou explicação razoável para o aparecimento da disfunção renal.

Uso pediátrico

Estudos em crianças demonstraram déficit cognitivo após exposição repetida ou prolongada a agentes anestésicos na primeira infância. Estes estudos têm limitações substanciais, e não está claro se os efeitos observados são devidos à administração de medicamentos anestésicos/sedativos ou outros fatores tais como cirurgia ou doenças subjacentes. Por outro lado, publicações mais recentes desses estudos não confirmaram esses achados.

Estudos em animais com alguns anestésicos/ medicamentos sedativos foram publicados reportando os efeitos adversos no desenvolvimento cerebral na primeira infância.

Disfunção hepática

Durante a fase de desenvolvimento clínico, o sevoflurano foi efetivo e bem tolerado como agente anestésico primário para manutenção anestésica em pacientes com insuficiência hepática classe Child-Pugh A e B, e não exacerbou doença hepática pré-existente.

Disfunção renal

Em indivíduos portadores de nefropatia, com creatinina sérica basal maior ou igual a 1,5 mg/dL (130 micromole/L), o sevoflurano demonstrou não causar piora da função renal. Baseado na incidência e magnitude das alterações na concentração sérica de creatinina, sevoflurano não piora a função renal.

Referências Bibliográficas

1 - Campbell C, Andreen M, Battito MF, Camporesi EM, Goldberg ME, Grounds RM, Hobbhahn J, Lumb P, Murray JM, Solanki DR, Heard SO, Coriat P. A phase III, multicenter, open-label, randomized, comparative study evaluating the effect of sevoflurane versus isoflurane of the maintenance of anesthesia in adults ASA class I, II e III. J Clin Anesth.1996;8(7):557-63.
2 - Scholz J, Bischoff P, Szafarczyk W, Heetel S, Schulte J. Comparison of sevoflurane and isoflurane in ambulatory surgery. Results of a multicenter study. Anaesthesist. 1994;43(9):587-93.
3 - Lien CA, Hemmings HC, Belmont MR, Abalos A, Hollmann C, Kelly RE. A comparison: the efficacy of sevoflurane-nitous oxide and propofol-nitrous oxide for the induction and maintenance of general anesthesia. J Clin Anesth. 1996;8(8):639-43.
4 - Welborn LG, Hannallah RS, Norden JM, Ruttimann UE, Callan CM. Comparison of Emergence and Recovery Characteristics of Sevoflurane, Desflurane, and Halothane in Pediatric Ambulatory Patients. Anesth Analg. 1996;83:917-20.

Características Farmacológicas

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Descrição

O sevoflurano é um agente anestésico líquido fluorado, não inflamável, para uso em anestesia geral inalatória, por meio de vaporização. É um derivado do éter metil isopropílico.

O sevoflurano é quimicamente identificado como éter fluorometil 1-(trifluorometil) 2,2,2-trifluoro etílico, possui um peso molecular de 200,05 e apresenta as seguintes propriedades físico-químicas:

Ponto de ebulição a 760 mmHg	58,6°C
Gravidade específica a 20ºC	1,520 – 1,525
Pressão de vapor (calculada), em mmHg**
A 20°C	157
A 25°C	197
A 36°C	317

**Equação para cálculo da pressão de vapor (mmHg): Log10 Pvap = A + B / T
Onde: A = 8,086; B = -1726,68; T = °C + 273,16o K (Kelvin).

Coeficientes de partição a 37°C
Água: gás	0,36
Cérebro: gás	1,15
Óleo de oliva: gás	47,2 - 53,9
Sangue: gás	0,63 - 0,69

Coeficientes médios de partição componente/gás a 25ºC, para polímeros geralmente usados em equipamentos médicos:
Borracha condutiva	14,0
Borracha butil	7,7
Cloreto Polivinílico	17,4
Polietileno	1,3

Degradação do sevoflurano

O sevoflurano é estável quando armazenado sob condições normais de luminosidade ambiente. Não ocorre degradação identificável na presença de ácidos fortes ou calor. O sevoflurano não possui efeito corrosivo sobre aço inoxidável, bronze, alumínio, bronze níquelchapeado, bronze cromo-chapeado ou à liga de cobre e berílio. Os anestésicos inalatórios podem sofrer degradação sob exposição a absorvente de CO₂, dentro da máquina de anestesia. Quando usado como orientado com absorventes frescos, a degradação do sevoflurano é mínima e os degradantes indetectáveis ou não tóxicos. A degradação do sevoflurano e a formação do produto subsequente é realçada por aumento da temperatura do absorvente, absorvente de CO₂ dessecado (especialmente que contém hidróxido de potássio), concentração aumentada de sevoflurano e baixo fluxo de gás fresco.

O sevoflurano pode sofrer degradação alcalina por duas vias. A primeira resulta da perda do fluoreto de hidrogênio com a formação do fluorometil pentafluoroisopropenil éter (PIFE, também conhecido como Composto A). A segunda via para a degradação do sevoflurano ocorre somente na presença de absorventes dessecados de CO₂ e conduz à dissociação do sevoflurano em hexafluoroisopropanol (HFIP) e formaldeído.

O HFIP é inativo, não é genotóxico, é rapidamente glucuronidado e depurado, e tem toxicidade comparável ao sevoflurano. O formaldeído está presente durante o processo metabólico normal. Uma vez exposto a um absorvente de CO₂ altamente dessecado, o formaldeído pode ainda ser degradado em metanol e formato. Na presença de altas temperaturas, o metabólito formato pode contribuir para a formação do monóxido de carbono. O metanol pode reagir com o Composto A, formando o Composto B por metóxi-adição. O Composto B pode sofrer posteriormente eliminação HF, formando os compostos C, D, e E.

Com absorventes altamente dessecados, especialmente aqueles que contêm hidróxido de potássio, pode ocorrer a formação de formaldeído, metanol, monóxido de carbono, Composto A e talvez de alguns de seus produtos de degradação, os Compostos B, C, e D.

Degradação de Ácido de Lewis

Pelo menos 300 ppm de água são adicionados como inibidor de ácido de Lewis. Nenhum outro aditivo ou estabilizante químico é utilizado.

Farmacodinâmica

Estudos com sevoflurano no homem e em diversas espécies animais demonstraram que este agente não é irritativo e tem rápido início de ação. A administração tem sido associada à indução anestésica com perda de consciência rápida e suave, bem como à rápida recuperação após descontinuação da anestesia.

A indução é acompanhada por um mínimo de excitação ou sinais de irritação no trato respiratório superior; não há evidências de secreções excessivas na árvore traqueobrônquica, bem como ausência de estimulação do SNC. Em estudos com pacientes pediátricos que receberam indução anestésica por máscara, a incidência de tosse foi mais baixa com sevoflurano do que com halotano, de modo estatisticamente significativo.

Assim como outros anestésicos inalatórios potentes, sevoflurano deprime a função respiratória e a pressão arterial de forma dose-dependente.

Estudos em humanos e animais (cães) demonstraram que o limiar arritmogênico para sevoflurano, induzido por epinefrina, foi comparável ao do isoflurano e maior do que halotano. Estudos em cães demonstraram que sevoflurano não reduz a perfusão colateral do miocárdio. Em estudos clínicos, a incidência de isquemia miocárdica e infarto do miocárdio, em pacientes com risco de isquemia miocárdica, foram comparáveis entre sevoflurano e isoflurano.

Estudos em animais evidenciam que a circulação sanguínea regional (por exemplo, circulação hepática, cerebral ou renal) mantém-se adequada com sevoflurano. Em estudos com animais (cães e coelhos) e estudos clínicos, as mudanças na hemodinâmica cerebral (pressão intracraniana, fluxo sanguíneo cerebral/velocidade do fluxo sanguíneo, taxa de metabolização cerebral do oxigênio e pressão de perfusão cerebral) foram comparáveis entre sevoflurano e isoflurano. Sevoflurano tem efeito mínimo na pressão intracraniana e preserva a responsividade ao CO₂.

Mesmo em exposição anestésica prolongada, até aproximadamente 9 horas, sevoflurano não afeta a capacidade de concentração renal.

Concentração Alveolar Mínima

A concentração alveolar mínima (CAM) é a concentração alveolar na qual 50% dos indivíduos não manifestam resposta motora a um estímulo de incisão/doloroso. De acordo com diferentes grupos etários, há diferentes equivalentes de CAM para sevoflurano.

A CAM de sevoflurano em oxigênio foi determinada em 2,05%, para um indivíduo adulto de 40 anos. Como observado com outros agentes anestésicos halogenados, os valores da CAM diminuem com a idade e na presença de óxido nitroso.

Farmacocinética

Solubilidade

A baixa solubilidade do sevoflurano no sangue poderia sugerir que as concentrações alveolares devessem aumentar rapidamente durante a indução, diminuindo também de forma rápida quando da descontinuação do agente inalado. Isto foi confirmado através de um estudo clínico, no qual as concentrações da inspiração e do final da expiração (F_I e F_A) foram medidas. A taxa de aumento nas concentrações alveolares durante a indução (F_A/F_I) foi 0,85 em 30 minutos e a taxa de diminuição seguindo a descontinuação da inalação (F_A/F_AO) foi de 0,15 em 5 minutos.

Distribuição

Os efeitos do sevoflurano no deslocamento de drogas ligadas às proteínas séricas e aos tecidos não foram investigados. Outros anestésicos voláteis fluorados têm demonstrado, in vitro, deslocar drogas ligadas às proteínas séricas e teciduais. O significado clínico deste fato é desconhecido. Sobre este aspecto, estudos clínicos têm demonstrado que não há efeitos indesejáveis quando sevoflurano é administrado a pacientes que fazem uso de outros fármacos que tenham forte ligação proteica e com pequeno volume de distribuição (por exemplo, fenitoína).

Metabolismo

A eliminação pulmonar rápida do sevoflurano minimiza o montante do anestésico disponível para metabolização. Em humanos, menos de 5% do sevoflurano absorvido é metabolizado via citocromo P450 2E1 em hexafluorisopropanol (HFIP), com liberação de fluoretos inorgânicos e dióxido de carbono (ou um fragmento de carbono). Uma vez formado o HFIP, este é rapidamente conjugado com ácido glucurônico e eliminado como metabólito urinário. Não foram identificadas outras vias metabólicas para o sevoflurano. Sevoflurano é o único anestésico fluorado volátil que não é metabolizado em ácido trifluoroacético.

Íon fluoreto

As concentrações do íon fluoreto são influenciadas pela duração da anestesia, pela concentração do sevoflurano administrado, e pela composição da mistura de gases anestésicos. A desfluoração de sevoflurano não é induzível por barbitúricos. Dos pacientes avaliados em um Programa Clínico, aproximadamente 7% tiveram concentrações de fluoretos inorgânicos maiores do que 50 micromoles; nenhum efeito clínico significativo na função renal foi observado nestes indivíduos.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Estudos de toxicidade foram conduzidos em várias espécies animais, sendo que a indução da anestesia foi rápida e suave, sem resistência, sinais de respiração ofegante ("gasping") ou outras reações indesejáveis. Mortes por exposição a concentrações letais foram devidas a parada respiratória. Nos animais estudados, a exposição não foi associada a nenhuma toxicidade orgânica específica, nem de desenvolvimento.

Uma amostra de 344 ratos Fischer foi anestesiada dentro de 2 a 3 minutos após exposição a 1,4% de sevoflurano por até 10 horas. Nenhum prejuízo funcional ou morfológico decorreu da administração de sevoflurano.

Em um estudo sobre reprodução, o sevoflurano não causou efeitos significativos na capacidade reprodutiva de machos ou fêmeas expostos a concentrações de até 1,0 CAM (2,2%). Estudos posteriores indicam que o sevoflurano não é um elemento tóxico seletivo para a fase de desenvolvimento.

Estudos publicados em animais gestantes e jovens sugerem que o uso de medicamentos anestésicos e sedativos bloqueadores dos receptores NMDA e/ou que potencializam a atividade GABA durante o periodo de rapido crescimento cerebral ou sinaptogênese podem resultar em perda de células neuronais e oligodendrocitas no cerebro em desenvolvimento e em alterações morfológicas da sinapse e neurogênese quando usados por mais de 3 horas. Esses estudos incluíram agentes anestésicos de diversas classes de drogas. A significância clinica desses achados não clinicos ainda não foideterminada.

Composto A

Um estudo de toxicidade aguda em ratos Wistar indicou que a LC50 (concentração letal 50%) do Composto A foi de 1.050 - 1.90 ppm em animais expostos por 1 hora e 400-420 ppm em animais expostos por 3 horas (as concentrações letais médias foram aproximadamente 1070 e 330 para 490 ppm, respectivamente). Os ratos foram expostos a 30, 60 ou 120 ppm do Composto A em um estudo de toxicidade crônica por 8 semanas, envolvendo 24 exposições, com duração de exposição de 3 horas cada.

Nenhuma evidência de toxicidade aparente foi observada com esses animais, além de perda de peso corporal, em fêmeas, no último dia do estudo.

Em outro estudo, o Composto A foi administrado a ratos Sprague-Dawley por exposição inalatória nasal, em um sistema aberto (25, 50, 100 ou 200 ppm) [0,0025 a 0,02%]; o grupo controle foi exposto ao ar ambiente. O limiar no qual alterações reversíveis nos parâmetros clínicos e urinários indicaram alterações renais (aumentos de ureia, glicose, creatinina, proporção creatinina/proteína, proporção creatinina/N-acetilglicosamidas e dose- dependentes) foi de 114 ppm de Composto A. As lesões histológicas foram todas reversíveis.

São esperados níveis mais elevados de Composto A (degradado do sevoflurano), ou de 2-bromo-2-cloro-1,1- difluoroetileno (BCDFE) (degradado/metabólito do halotano), em pequenos roedores do que em humanos, pois a captação inalatória é substancialmente maior em ratos do que em humanos. Além disso, a atividade de uma enzima importante (beta-liase), envolvida na nefrotoxicidade haloalcalina, é dez vezes maior em ratos do que emhumanos.

Há relatos de aumento das concentrações do Composto A com aumento da temperatura do absorvente de CO2, com o aumento da concentração de sevoflurano e com a diminuição das taxas de fluxo de gás corrente. Tem sido relatado que a concentração do Composto A aumenta significativamente com a desidratação prolongada da cal baritada. Sob situação clínica, as mais altas concentrações de Composto A no circuito anestésico, com cal sodada como absorvente de CO2, foram de 15 ppm para pacientes pediátricos e de 32 ppm para adultos.

Entretanto, concentrações de 61 ppm foram encontradas em pacientes sob sistemas com cal baricada como absorvente de CO₂. O nível de Composto A no qual ocorre toxicidade para humanos não é conhecido. Embora a exposição o sevoflurano em sistemas de baixo fluxo seja limitada, não há evidência de disfunção renal atribuída ao Composto A.

Composto B

Em situações clínicas, a concentração de Composto B detectada no circuito anestésico não excedeu 1,5 ppm. Exposição inalatória ao Composto B, sob concentração até 2.400 ppm (0,24%), por três horas, resultou em ausência de eventos adversos nos parâmetros renais ou na histologia tecidual em ratos Wistar.

Carcinogênese

Estudos sobre carcinogenicidade não foram realizados. Nenhum efeito mutagênico foi observado, conforme estudo realizado pelo teste de Ames. Não houve indução de aberrações cromossômicas em culturas de células de mamíferos.