Bula do Pluvicto

Resultados de Eficácia

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A eficácia de vipivotida tetraxetana (177Lu) em pacientes com mCRPC progressivo, PSMA positivo, foi estabelecida no estudo VISION, um estudo de Fase III aberto, multicêntrico e randomizado. Oitocentos e trinta e um (N = 831) pacientes foram randomizados (2:1) para receber vipivotida tetraxetana (177Lu) 7,4 GBq (7.400 MBq) (200 mCi) a cada 6 semanas para um total de 6 doses em adição ao melhor padrão de tratamento (BSOC) (N = 551) ou BSOC sozinho (N = 280).

Os pacientes elegíveis deveriam ter mCRPC, PSMA positivo, com status de desempenho (SD) do Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) de 0 a 2, pelo menos uma lesão metastática presente na tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou cintilografia de imagem óssea, e função renal, hepática e hematológica adequada. Todos os pacientes receberam um análogo de GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas) ou tiveram orquiectomia bilateral prévia. Os pacientes elegíveis também deveriam ter recebido pelo menos um inibidor da via AR, como acetato de abiraterona ou enzalutamida, e 1 ou 2 regimes anteriores de quimioterapia à base de taxano (com um regime definido como uma exposição mínima de 2 ciclos de um taxano). Pacientes com metástases instáveis sintomáticas do sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal sintomática ou clinicamente / radiologicamente iminente não eram elegíveis para o estudo. Os pacientes foram submetidos a uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) com gálio (68Ga) gozetotida para avaliar a expressão de PSMA em lesões definidas por critérios de leitura central. Os pacientes elegíveis deveriam apresentar mCRPC PSMA positivo definido como tendo pelo menos uma lesão tumoral com captação de gozetotida (68 Ga) maior que a do fígado normal. Os pacientes foram excluídos se quaisquer lesões que excedessem os critérios de tamanho no eixo curto [órgãos ≥ 1 cm, gânglios linfáticos ≥ 2,5 cm, ossos (componentes de tecido mole) ≥ 1 cm] tivessem captação inferior ou igual à captação do fígado normal.

O BSOC administrado a critério do médico incluiu: medidas de suporte, incluindo medicamentos para dor, hidratação, transfusões de sangue, etc.; cetoconazol; terapia de radiação (incluindo forma semeada ou qualquer radioterapia de feixe externo [incluindo radioterapia estereotáxica corporal e feixe externo paliativo]) para alvos de câncer de próstata localizados; agentes direcionados aos ossos, incluindo ácido zoledrônico, denosumabe e quaisquer bisfosfonatos; agentes redutores de andrógeno incluindo qualquer corticosteroide e 5-alfa redutases; inibidores da via AR.

Os pacientes continuaram o tratamento por até 4 - 6 doses, ou até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes com doença estável ou resposta parcial após 4 doses de vipivotida tetraxetana (177Lu) mais BSOC receberam até 2 doses adicionais a critério do investigador.

Os desfechos de eficácia primários alternativos foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão radiográfica (SLPr) pela revisão central independente cega (BICR) de acordo com os critérios do PCWG3. Os desfechos de eficácia secundários adicionais foram a taxa de resposta geral (TRG) por BICR através dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 e o tempo para o primeiro evento esquelético sintomático (EES) definido como a primeira nova fratura óssea patológica sintomática, compressão da medula espinhal, intervenção cirúrgica ortopédica relacionada ao tumor, necessidade de radioterapia para aliviar a dor óssea ou morte por qualquer causa, o que ocorresse primeiro.

As características demográficas e de linha de base da doença foram equilibradas entre os braços de tratamento. A mediana da idade foi de 71 anos (variação: 40 a 94 anos); 86,8% branco; 6,6% negro ou afro-americano; 2,4% asiático; 92,4% tinham ECOG PS 0-1; 7,6% tinham ECOG PS 2. A randomização foi estratificada pela lactase desidrogenase basal (LDH), presença de metástases hepáticas, pontuação ECOG PS e inclusão de um inibidor da via AR como parte do BSOC no momento da randomização. Na randomização, todos os pacientes (100,0%) receberam pelo menos um regime anterior de quimioterapia à base de taxano e 41,2% dos pacientes receberam dois. Na randomização, 51,3% dos pacientes receberam um inibidor da via AR anterior, 41,0% dos pacientes receberam 2, e 7,7% dos pacientes receberam 3 ou mais. Durante o período de tratamento randomizado, 52,6% dos pacientes no braço vipivotida tetraxetana (177Lu) mais BSOC e 67,8% dos pacientes no braço BSOC sozinho receberam pelo menos um inibidor da via AR.

Os resultados de eficácia do VISION são apresentados na Tabela 3 e nas Figuras 1 e 2. As análises finais de Sobrevida Global (SG) e Sobrevida Livre de Progressão radiográfica (SLPr) foram orientadas por eventos e conduzidas após a ocorrência de 530 mortes e 347 eventos, respectivamente. O tratamento com vipivotida tetraxetana (177Lu) mais BSOC demonstrou uma melhora estatisticamente significativa em SG e SLPr pelo BICR em comparação ao tratamento com BSOC sozinho. Os resultados de eficácia primária são suportados por uma diferença estatisticamente significativa entre os braços de tratamento no tempo para o primeiro EES (p <0,001) e ORR (p <0,001). Houve uma redução de risco estimada de 38% de morte, uma redução de risco estimada de 60% de progressão de doença radiográfica ou morte, e uma redução de risco estimada de EES ou morte de 50% com base nas razões de risco em favor do tratamento de vipivotida tetraxetana (177Lu) mais BSOC.

Tabela 1 Resultados de eficácia no estudo VISION

	Vipivotida tetraxetana (177Lu) mais BSOC	BSOC
Sobrevida Global (SG)	N = 551	N = 280
Mortes, n (%)	343 (62%)	187 (67%)
Mediana, meses (95% IC)a	15,3 (14,2; 16,9)	11,3 (9,8; 13,5)
Taxa de risco (95% IC)b	0,62 (0,52; 0,74)
P-valuec	<0,001
Taxa de Resposta Global (TRG)
Pacientes com doença avaliável na linha de base	N = 319	N = 120
TRG (RC + RP), n(%) (95% CI)	95 (30%) (25%, 35%)	2 (2%) (0%, 6%)
Resposta Completa (RC), n(%)	18 (6%)
Resposta Parcial (RP), n(%)	77 (24%)
P-valued	<0,001

Abreviaturas: BSOC, melhor padrão de tratamento; IC: Intervalo de confiança; NA, não avaliável; BICR, revisão central independente cega; PCWG3, prostate cancer working group 3; RECIST, response evaluation criteria in solid tumors.
^aBaseada na estimativa Kaplan-Meier.
^bTaxa de risco baseada no modelo estratificado Cox PH.
^cTeste log-rank estratificado one-sided p-value.
^dTeste de Wald Chi-quadradado estratificado valor de p bicaudal.

Figura 1 Gráfico Kaplan-Meier de sobrevida global no estudo VISION

Teste de log-rank estratificado e modelo de Cox estratificado usando estratos por IRT definidos pelo nível de LDH, presença de metástases hepáticas, pontuação ECOG e inclusão de um inibidor da via AR em BSOC no momento da randomização.
n/N: Número de eventos/número de pacientes no braço de tratamento.

A interpretação da magnitude do efeito na SLPr foi limitada devido à ocorrência elevada de censura pela retirada precoce de pacientes do braço controle.

Referências Bibliográficas

1. [Clinical Overview] AAA617 ([177Lu]Lu-PSMA-617]) – 2.5 Clinical Overview in prostate-specific membrane antigen-positive metastatic castration-resistant prostate cancer. AAA. 29-Jun-2021.
2. [Clinical Study Report] PSMA-617-01 - VISION: An international, prospective, open-label, multicenter, randomized phase 3 study of 177Lu-PSMA-617 in the treatment of patients with progressive PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). AAA. 28-Jun2021.
3. [Clinical Study Report – Appendix 16.1.1] PSMA-617-01 - VISION: An international, prospective, open-label, multicenter, randomized phase 3 study of 177Lu-PSMA-617 in the treatment of patients with progressive PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). AAA. 28- Jun-2021.
4. [Summary of Clinical Safety] AAA617 ([177Lu]Lu-PSMA-617]) – 2.7.4 Summary of Clinical Safety in prostate-specific membrane antigen-positive metastatic castration-resistant prostate cancer. AAA. 28-Jun-2021. AAA. 2021. 
5. [Summary of Clinical Efficacy] AAA617 ([177Lu]Lu-PSMA-617]) – 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in prostate-specific membrane antigen-positive metastatic castration-resistant prostate cancer. AAA. 25-Jun-2021.
6. [Clinical Study Report – Appendix 16.1.3] PSMA-617-01 - VISION: An international, prospective, open-label, multicenter, randomized phase 3 study of 177Lu-PSMA-617 in the treatment of patients with progressive PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). AAA. 28- Jun-2021.
7. [Summary of Clinical Safety – Appendix 1] AAA617 ([177Lu]Lu-PSMA-617]) – 2.7.4 Summary of Clinical Safety in prostate-specific membrane antigen-positive metastatic castration-resistant prostate cancer. AAA. 28-Jun-2021. AAA. 2021.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico

Grupo farmacoterapêutico: Outros radiofármacos terapêuticos, código ATC: V10XX05.

Mecanismo de ação

A porção ativa de vipivotida tetraxetana (177Lu) é o radionuclídeo lutécio-177 que está ligado a uma fração de direcionamento que se conecta com alta afinidade ao PSMA, uma proteína transmembrana que é altamente expressa no câncer de próstata, incluindo mCRPC. Após a ligação de vipivotida tetraxetana (177Lu) às células cancerígenas que expressam PSMA, a emissão beta menos do lutécio-177 fornece radiação terapêutica à célula alvo, bem como às células vizinhas, e induz danos no DNA que podem levar à morte celular.

Propriedades farmacodinâmicas

Não há dados sobre as relações de exposição-eficácia de vipivotida tetraxetana (177Lu) e o tempo para a resposta farmacodinâmica.

Existem dados limitados sobre as relações de segurança de exposição a vipivotida tetraxetana (177Lu) e o tempo para a resposta farmacodinâmica.

A vipivotida tetraxetana não marcada não possui atividade farmacodinâmica.

Eletrofisiologia cardíaca

A capacidade do vipivotida tetraxetana (177Lu) de prolongar o intervalo QTc na dose recomendada foi avaliada em 30 pacientes no sub-estudo Fase III VISION. Na dose recomendada, Pluvicto® não levou a um maior aumento médio (> 20 ms) no intervalo QTc.

Propriedades farmacocinéticas (PK)

A farmacocinética de vipivotida tetraxetana (177Lu) foi investigada em 30 pacientes no sub-estudo do estudo de fase III VISION.

Absorção

Vipivotida tetraxetana (177Lu) é administrado por via intravenosa e está imediata e completamente biodisponível.

A média geométrica de exposição sanguínea (área sob a curva [ASC_inf]) para vipivotida tetraxetana (177Lu) na dose recomendada é de 52,3 ng.h/mL (coeficiente de variação geométrico médio [CV] 31,4%). A média geométrica da concentração sanguínea máxima (C_max) para vipivotida tetraxetana (177Lu) é de 6,58 ng/mL (CV 43,5%).

Distribuição

A média geométrica do volume de distribuição (Vz) para vipivotida tetraxetana (177Lu) é de 123 L (CV 78,1%).

Vipivotida tetraxetana não marcada e vipivotida tetraxetana marcada com lutécio não radioativo (175Lu) estão, cada uma, 60% a 70% ligadas às proteínas plasmáticas humanas.

Absorção nos órgãos

Dentro de 2,5 horas após a administração, vipivotida tetraxetana (177Lu) distribui-se no trato gastrointestinal, fígado, pulmões, rins, parede do coração, medula óssea e glândulas salivares.

Eliminação

A média geométrica do clearance (CL) para vipivotida tetraxetana (177Lu) é 2,04 L/h (CV 31,5%).

Meia-vida

Vipivotida tetraxetana (177Lu) apresenta eliminação bi-exponencial com média geométrica de meia vida de eliminação terminal (T½) de 41,6 horas (CV 68,8%).

Metabolismo

Vipivotida tetraxetana (177Lu) não sofre metabolismo hepático ou renal.

Eliminação

Vipivotida tetraxetana (177Lu) é eliminado principalmente por via renal.

Efeitos da idade, peso e insuficiência renal

Não foram identificados efeitos clinicamente significativos nos parâmetros farmacocinéticos de vipivotida tetraxetana (177Lu) para as seguintes covariáveis avaliadas em 30 pacientes no sub-estudo Fase III VISION: idade (mediana: 67 anos; intervalo: 52 a 80 anos), peso corporal (mediana: 88,8 kg; intervalo: 63,8 a 143,0 kg), insuficiência renal leve a moderada (CLcr basal 30 a 89 mL/min por Cockcroft-Gault). A exposição (ASC) da vipivotida tetraxetana (177Lu) aumentou com a diminuição da depuração da creatinina (CLcr). O efeito na linha de base CLcr < 54 mL/min na farmacocinética do vipivotida tetraxetana (177Lu) não foi estudado.

Dados de segurança não clínica

Farmacologia de segurança e toxicologia animal

Nenhum efeito toxicológico foi observado em estudos de farmacologia de segurança ou de toxicidade de dose única em ratos e mini suínos nos quais foi administrada uma formulação não radioativa contendo vipivotida tetraxetana não marcada e vipivotida tetraxetana marcada com lutécio não radioativo (175Lu), ou em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos que receberam vipivotida tetraxetana não marcada.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Estudos de mutagenicidade e carcinogenicidade de longo prazo não foram realizados com vipivotida tetraxetana (177Lu), no entanto, a radiação é cancerígena e mutagênica.

Avaliação de potenciais interações medicamentosas in vitro

Enzimas CYP450

Vipivotida tetraxetana não é um substrato das enzimas do citocromo P450 (CYP450). Ele não induz o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2B6 ou 3A4, e não inibe o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4/5 in vitro.

Transportadores

Vipivotida tetraxetana não é um substrato de BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ou OCT2, e não é um inibidor de BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ou OCT2 in vitro.