Bula do Jaypirce

Resultados de Eficácia

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A eficácia de pirtobrutinibe foi avaliada em pacientes adultos com LCM em um estudo clínico global multicêntrico, aberto, multicoorte e de braço único de pirtobrutinibe como monoterapia intitulado “A Phase 1/2 Study of Oral LOXO-305 in Patients With Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) or Non-Hodgkin Lymphoma (NHL)” (BRUIN, NCT03740529). A data de corte de dados destes resultados é 31 de janeiro de 2022. BRUIN recrutou um total de 725 pacientes, incluindo 164 pacientes com LCM, 92,1% dos pacientes receberam pelo menos uma dose diária de pirtobrutinibe 200 mg por via oral. O tratamento foi continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A avaliação da eficácia foi baseada em 90 pacientes com LCM tratados com pirtobrutinibe e previamente tratados com um inibidor de BTK. As características do período basal incluíram idade mediana de 70,0 anos (intervalo: 46 a 87 anos); 80,0% homens; 84,4% brancos, 6,7% asiáticos, 1,1% negros ou afroamericanos e 7,8% outros; e o status de desempenho segundo a escala do ECOG (Eastern Cooperative Oncologic Group) foi de 0 ou 1 (98,9%). A pontuação segundo o índice de prognóstico internacional de linfoma de células do manto simplificado (sMIPI) foi baixa em 22,2%, intermediária em 55,6% e alta em 22,2% dos pacientes. Os pacientes tinham recebido uma mediana de 3 linhas de tratamento prévio (intervalo: 1 a 8), 100% receberam 1 ou mais linhas anteriores de um inibidor de BTK, 95,6% receberam terapia anti-CD20 anterior, 87,8% receberam quimioterapia prévia, 21,1% receberam transplante de células-tronco previamente, 21,1% receberam um imunomodulador anterior, 15,6% receberam um inibidor de BCL2 anterior, 4,4% receberam terapia CAR-T anterior e 3,3% receberam um inibidor de PI3K anterior. 82% dos pacientes descontinuaram um inibidor de BTK anterior devido a progressão da doença, 13% descontinuaram por toxicidade, 4% descontinuaram por outros motivos. No período basal, 26,7% tinham volume tumoral ≥ 5 cm, 38,9% tinham doença extranodal, 51,1% tinham envolvimento da medula óssea, 76,7% eram Ann Arbor estágio IV, 77,8% tinham histologia clássica ou leucêmica sendo 13,3% com histologia pleomórfica e 8,9% com histologia blastóide do LCM.

A eficácia do pirtobrutinibe foi baseada na resposta avaliada por um Comitê de Revisão Independente (IRC) usando o sistema de estadiamento Lugano 2014 para linfoma maligno. O desfecho primário foi a taxa de resposta global (ORR). O tempo mediano para resposta foi de 1,8 meses (intervalo: 1,0 a 7,5 meses). O tempo médio de acompanhamento para os respondedores foi de 12,5 meses (intervalo: 2,8 a 28,3 meses). Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados de eficácia por IRC em pacientes com LCM^a previamente tratados com um inibidor de BTK

Desfecho	Estudo BRUIN (N=90)
ORR (%)	57,8
IC de 95% (%)	46,9, 68,1
RC (%)	20,0
RP (%)	37,8
DdR
Mediana da DdR em meses (IC 95%)	21,6 (7,5, NE)
% de DdR, >12 meses (IC 95%)	57,1 (39,3, 71,5)

IC, intervalo de confiança; RC, resposta completa; DdR, duração da resposta; IRC, Comitê de Revisão Independente; NE, não estimável, ORR, taxa de resposta global; RP, resposta parcial.
^a Os pacientes tinham diagnóstico confirmado de LCM com base em laudo de patologia local obtido no momento da triagem e sem envolvimento ativo do SNC; foram tratados com um regime prévio contendo inibidor de BTK; tinham pelo menos 1 local de doença avaliável radiograficamente conforme determinado pelo investigador, definido como linfonodo LDi > 1,5 cm, ou local extranodal LDi > 1,0 cm por TC; e receberam uma ou mais doses de pirtobrutinibe.

Linfocitose

Após o início de pirtobrutinibe, um aumento temporário na contagem de linfócitos (definido como contagem absoluta de linfócitos (CAL) aumentada em ≥ 50% em relação ao período basal e uma avaliação após o período basal ≥ 5 x 10⁹/μL) ocorreu em 32,5% dos pacientes no BRUIN. A mediana do tempo para o início da linfocitose foi de 1,1 semanas e a mediana da duração foi de 10,1 semanas.

A indicação de pirtobrutinibe no tratamento de pacientes adultos com linfoma de células do manto (LCM) que tenham sido previamente tratados com um inibidor covalente de BTK, foi aprovada sob a vigência da RESOLUÇÃO - RDC N° 205, DE 28 DE DEZEMBRO DE 2017, que prevê o procedimento especial para registro sanitário de novos medicamentos para doenças raras. A manutenção do registro do medicamento pirtobrutinibe para esta indicação pode depender de verificação e descrição do benefício clínico em ensaio confirmatório.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Pirtobrutinibe é um medicamento sintético inibidor reversível não covalente da tirosina quinase de Bruton (BTK). A BTK é uma proteína de sinalização das vias do receptor de antígeno de célula B e receptor de citocina. Nas células B, a sinalização BTK resulta na ativação de vias necessárias para a proliferação, tráfego, quimiotaxia e adesão das células B. JAYPIRCE se liga ao BTK selvagem e ao BTK que abriga mutações em C481, levando à inibição da atividade da BTK quinase. Em estudos não clínicos, JAYPIRCE inibiu a expressão de CD69 de células B mediada por BTK e inibiu a proliferação de células B malignas. Pirtobrutinibe mostrou inibição do crescimento tumoral dependente da dose e induziu regressão tumoral em modelos de xenoenxerto de camundongos com BTK selvagem e BTK com mutações em C481S.

Propriedades farmacodinâmicas

Na dose recomendada de 200 mg uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas mínima de pirtobrutinibe não ligado excederam o BTK IC96 in vitro. Portanto, a ocupação de BTK é mantida durante todo o intervalo de dosagem, independentemente da taxa intrínseca de renovação de BTK.

Eletrofisiologia cardíaca

O efeito de uma dose única de 900 mg de pirtobrutinibe no intervalo QTc foi avaliado em um estudo com placebo e controles positivos em 30 indivíduos saudáveis. A dose selecionada é equivalente a aproximadamente 2 vezes maior do que as concentrações alcançadas no estado estacionário na dose recomendada de 200 mg uma vez ao dia. Pirtobrutinibe não teve efeito clinicamente significativo na alteração do intervalo QTcF (isto é, >10 ms), e não houve relação entre a exposição ao pirtobrutinibe e a alteração no intervalo QTc.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de pirtobrutinibe após uma dose oral única de 200 mg em indivíduos saudáveis foi de 85,5%. O tempo mediano para atingir a concentração plasmática máxima (T_max) é de aproximadamente 2 horas em pacientes com câncer e indivíduos saudáveis. Não há dependência do pH para absorção.

A AUC e C_max médias (coeficiente de variação) no estado estacionário foram 91300 h*ng/mL (41%) e 6460 ng/mL (26%), respectivamente, na dose diária recomendada de 200 mg em pacientes com câncer. Tanto em indivíduos saudáveis quanto em pacientes com câncer, os aumentos da AUC foram aproximadamente proporcionais à dose, e o estado estacionário foi alcançado em 5 dias após a administração de uma única dose diária. Em pacientes, a média (coeficiente de variação) da razão de acumulação após a administração de 200 mg uma vez ao dia foi de 1,63 (26,7%) com base na AUC.

Efeito de alimentos

Uma refeição com alto teor de gordura e alto teor calórico administrada a indivíduos saudáveis diminuiu a C_max de pirtobrutinibe em 23% e atrasou o T_max em 1 hora. Não houve efeito na AUC de pirtobrutinibe. Pirtobrutinibe pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição central aparente médio de pirtobrutinibe é de 32,8 L em pacientes com câncer. A ligação às proteínas plasmáticas é de 96% e foi independente da concentração entre 0,5 e 50 µM. No plasma de indivíduos saudáveis e indivíduos com insuficiência renal grave, a ligação às proteínas foi de 96%. A proporção média de sangue para plasma é de 0,79.

Metabolismo

Pirtobrutinibe é metabolizado em vários metabólitos inativos pela CYP3A4, UGT1A8 e UGT1A9. Não houve impacto clinicamente significativo da modulação da CYP3A nas exposições ao pirtobrutinibe em indivíduos saudáveis.

Eliminação

O clearance aparente médio de pirtobrutinibe é de 2,02 L/h com meia-vida efetiva de aproximadamente 19 horas. O metabolismo hepático é a principal via de clearance de pirtobrutinibe. Após uma dose única radiomarcada de 200 mg de pirtobrutinibe em indivíduos saudáveis, 37% da dose foi recuperada nas fezes (18% inalterada) e 57% na urina (10% inalterada).

Populações Especiais

Com base em uma análise de farmacocinética populacional em pacientes com câncer, a idade (intervalo de 27 a 95 anos), sexo (394 homens e 201 mulheres) e peso corporal (intervalo de 35,7 a 152,5 kg) não tiveram efeito clinicamente significativo na exposição ao pirtobrutinibe.

Insuficiência hepática

Após uma dose oral única de 200 mg, a exposição sistêmica (AUC_0-t e AUC_0-inf) de pirtobrutinibe foi semelhante entre indivíduos com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e função hepática normal; e foi aproximadamente 15% e 21% menor em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal. A função hepática não tem efeito sobre o Cmax de pirtobrutinibe. A insuficiência hepática não teve efeito clinicamente significativo na exposição ao pirtobrutinibe e não foram identificadas preocupações de segurança com a administração de doses únicas de 200 mg de pirtobrutinibe a indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada ou grave. Insuficiência renal: após uma dose oral única de 200 mg, a AUC de pirtobrutinibe em indivíduos com insuficiência renal grave (eGFR 15-29 mL/min) aumentou 62%, e a AUC média não ligada aumentou 68% em comparação com indivíduos saudáveis com função renal normal. Não houve diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de pirtobrutinibe em indivíduos com insuficiência renal leve (eGFR 60-89 mL/min) ou moderada (eGRF 30-59 mL/min). O efeito da insuficiência renal que requer diálise na farmacocinética de pirtobrutinibe é desconhecido. Reduzir dosagem de pirtobrutinibe em pacientes com insuficiência renal grave. Nenhum ajuste de dose de pirtobrutinibe é recomendado em pacientes com insuficiência renal leve (eGFR 60-89 mL/min) ou moderada (eGFR 30-59 mL/min).

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogênese

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com pirtobrutinibe.

Mutagênese

Pirtobrutinibe não foi mutagênico em um ensaio de mutagenicidade bacteriana (Ames). Pirtobrutinibe foi aneugênico em ensaios de micronúcleo in vitro usando linfócitos de sangue periférico humano. Pirtobrutinibe não teve efeito em um ensaio de micronúcleo de medula óssea de rato in vivo em doses de até 2000 mg/kg, que é aproximadamente 12 vezes maior exposição (C_max não ligada) do que a exposição humana a 200 mg.

Toxicologia reprodutiva

Em estudos de reprodução animal, a administração de pirtobrutinibe a ratas grávidas durante a organogênese resultou em diminuição do peso fetal, mortalidade embriofetal e malformações fetais em exposições maternas (AUC) comparáveis àquelas em pacientes com a dose recomendada de 200 mg. Em estudos de toxicidade de dose repetida de até 3 meses de duração, pirtobrutinibe não teve efeito nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos. Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de pirtobrutinibe na fertilidade.

Toxicidade de doses repetidas

Foram realizados estudos de dose repetida em ratos e cães para caracterizar a toxicidade. Efeitos importantes em ambos, ratos e cachorros, consistiram em diminuição do tamanho, peso ou celularidade dos órgãos linfoides e diminuição dos linfócitos B e outros marcadores da função do sistema imunológico. Lesões da córnea mínimas a leves foram observadas apenas em cachorros. Necrose vascular leve a moderada e inflamação vascular/perivascular em vasos sanguíneos pulmonares maiores foram observados apenas em ratos. Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição clinicamente relevantes.