Qual a ação da substância do Enriza?

Resultados de Eficácia

Benzoato de Rizatriptana Comprimidos

A eficácia de Benzoato de Rizatriptana Comprimidos foi estabelecida em quatro estudos multicêntricos, controlados com placebo, que incluíram mais de 3.000 pacientes que apresentavam enxaqueca. Mais de 2.000 desses pacientes receberam Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 5 ou 10 mg durante até um ano.

Benzoato de Rizatriptana Comprimidos foi eficaz no tratamento agudo de crises de enxaqueca, como demonstrado pelas seguintes condições:

A porcentagem de pacientes com alívio da cefaleia (redução da dor moderada ou grave para dor leve ou ausência de dor) avaliada em 0,5 até 4 horas pós-dose; a redução dos sintomas que acompanham a cefaleia; e o alívio da incapacidade funcional. O alívio da cefaleia ocorreu já desde os 30 minutos após a dose. Após 2 horas, a taxa de respostas foi de 67 – 77% com o comprimido de 10 mg, de 60 – 63% com o comprimido de 5 mg e de 23 – 40% com placebo. Benzoato de Rizatriptana Comprimidos também foi eficaz no tratamento de cefaleias recorrentes após o tratamento bem-sucedido da crise inicial.

Em um grande estudo de avaliação de resposta à dose, as doses de 5 e 10 mg de Benzoato de Rizatriptana Comprimidos forneceram alívio da cefaleia, sendo que muitos pacientes não apresentaram mais dor no período de 2 horas. Benzoato de Rizatriptana Comprimidos reduziu a incapacidade funcional, proporcionando alívio de náuseas, fotofobia e fonofobia associadas às crises de enxaqueca. Muitos pacientes apresentaram ausência de dor e de incapacidade, e menos pacientes necessitaram de medicação analgésica e/ou antiemética com a dose de 10 mg em comparação à dose de 5 mg (Tabela 1). Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 10 mg proporcionou alívio precoce e taxa de resposta geral maior em comparação a Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 5 mg (Figura 1).

Tabela 1 Eficácia em 2 horas após o tratamento com Benzoato de Rizatriptana Comprimidos (% de pacientes)

Avaliação do Resultado	Placebo (n = 304)⁺⁺	Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 5 mg (n = 458)⁺⁺	Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 10 mg (n = 456)⁺⁺
Alívio da cefaleia	35	62**	71**^,+
Ausência de dor	10	33**	42**^,+
Sem náusea	53	68**	74**^,+
Sem fotofobia	31	51**	58**^,+
Sem fonofobia	46	62**	67**
Alívio da incapacidade	57	73**	79**^,+
Sem incapacidade	18	38**	46**^,+
Uso adicional de analgésicos / antieméticos	42	22**	17**^,+

** p < 0,01 comparado com placebo.
+ p < 0,05 comparado com Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 5 mg.
++ n = pacientes tratados inicialmente.

Figura 1 Alívio+++ Após Tratamento com Benzoato de Rizatriptana Comprimidos

⁺⁺⁺ Redução da cefaleia (dor moderada a grave para ausência de dor ou dor leve).

Em um estudo à parte, foi demonstrado que a dose de 2,5 mg é ineficaz.

O tratamento de crises múltiplas de enxaqueca com Benzoato de Rizatriptana Comprimidos foi avaliado em um estudo controlado com 407 pacientes; destes, 326 pacientes foram elegíveis para receber placebo para uma de suas crises.

Foi observada taxa de resposta consistente durante o ciclo de quatro crises:

Em 2 horas pós-dose, aproximadamente 77% (variação 75 – 80%) dos pacientes tratados com Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 10 mg obtiveram alívio, em comparação a aproximadamente 37% (variação 28 – 55%) daqueles que receberam placebo. Quarenta e quatro a 49% dos pacientes que estavam recebendo Benzoato de Rizatriptana Comprimidos apresentaram ausência da dor em 2 horas, comparado com 7 a 21% daqueles que receberam placebo. Dos 23% de pacientes que não apresentaram resposta para sua primeira crise em 2 horas após a dose de 10 mg de Benzoato de Rizatriptana Comprimidos, 70% alcançaram resposta em 2 horas quando tratados com Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 10 mg para a segunda crise. Portanto, mais de 90% dos pacientes apresentaram resposta durante a primeira ou segunda crise, e a ausência de resposta na crise inicial não foi indicativa de ausência de resposta em uma crise subsequente.

Em dois estudos controlados com medicação ativa e placebo, a eficácia de Benzoato de Rizatriptana Comprimidos foi comparada à da sumatriptana 50 ou 100 mg. O início dos efeitos foi mais rápido com Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 10 mg em comparação com sumatriptana 100 mg, como evidenciado pela taxa de resposta maior (alívio da cefaleia) 1 hora pós-dose (36,9% versus 27,9%). Além disso, mais pacientes apresentaram ausência de dor em 1,5 e 2 horas (23,6% e 40,3% versus 17,6% e 32,8%), ausência de incapacidade após 2 horas (41,6% versus 32,6%) e ausência de náuseas (75,3% versus 66,9% em 2 horas) após a administração de Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 10 mg quando em comparação à sumatriptana 100 mg. Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 5 mg foi comparável à sumatriptana 50 ou 100 mg durante 2 horas pós-dose (desfecho primário), período após o qual foi permitida a administração de medicação de resgate, tal como medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs), analgésicos opiáceos e/ou antieméticos. Mais pacientes tratados com sumatriptana 100 mg, em comparação a Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 5 mg, apresentaram ausência de dor em 2 horas (32,8% versus 25,0%) e alívio após 3 e 4 horas (83,5% versus 72,6% após 4 horas), enquanto mais pacientes que receberam Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 5 mg apresentaram ausência de náuseas em 0,5 a 2 horas.

Benzoato de Rizatriptana Comprimidos melhorou o desempenho profissional e social, diminuindo a ansiedade e as preocupações associadas à enxaqueca, com base nas respostas a ser validadas de um questionário de qualidade específico para enxaqueca administrado 24 horas após a dosagem.

Em estudos controlados de longo prazo com duração de até 1 ano, 695 pacientes foram tratados com Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 5 mg para aproximadamente 16.000 crises de enxaqueca, e 817 pacientes foram tratados com Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 10 mg para aproximadamente 24.000 crises de enxaqueca. A taxa mediana de resposta 2 horas pós-dose se manteve ao longo do tempo. De maneira geral, Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 10 mg foi superior a Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 5 mg e a outros comparadores (diversas medicações escolhidas pelo médico) quanto a proporcionar alívio da cefaleia em 2 horas (90% versus 80% versus 70%), alívio completo para os pacientes (ausência de dor, 50% versus 35% versus 29%) e redução da necessidade de medicação adicional para enxaqueca.

A eficácia não foi afetada pela presença de aura ou por raça, sexo ou idade do paciente, duração do uso ou uso concomitante de medicamentos profiláticos comuns para enxaqueca (por exemplo, betabloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos ou ácido valproico), ou contraceptivos orais.

Em dois estudos adicionais multicêntricos, randômicos e controlados com placebo que incluíram 1.038 pacientes do sexo feminino aos quais foi administrada rizatriptana, a eficácia não foi afetada em relação às menstruações.

Em um único estudo realizado com adolescentes (n = 291), 66% dos pacientes alcançaram alívio da cefaleia em 2 horas com Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 5 mg comprimidos; isto não diferiu significativamente em relação ao placebo (56%).

Benzoato de Rizatriptana Discos Liofilizados

A eficácia de Benzoato de Rizatriptana Discos Liofilizados no tratamento agudo de crises de enxaqueca foi estabelecida em dois estudos multicêntricos, randômicos, controlados com placebo, com delineamento semelhante ao dos estudos de Benzoato de Rizatriptana Comprimidos comprimidos. O início do efeito ocorreu já aos 30 minutos após a dosagem. Em um estudo (n = 311), as taxas de alívio em 2 horas pós-dosagem observadas em pacientes tratados com Benzoato de Rizatriptana Discos Liofilizados foram de aproximadamente 66% nos grupos Benzoato de Rizatriptana Discos Liofilizados 5 mg e 10 mg, em comparação a 47% no grupo placebo.

Em um grande estudo (n = 547), as taxas de alívio em 2 horas pós-dosagem foram de 59% nos pacientes tratados com Benzoato de Rizatriptana Discos Liofilizados 5 mg, e de 74% após a administração de 10 mg, em comparação a 28% no grupo placebo.

A dose de 10 mg foi superior à dose de 5 mg, após 2 horas. Benzoato de Rizatriptana Discos Liofilizados também proporcionou alívio da incapacidade funcional, náuseas, fotofobia e fonofobia, as quais acompanhavam os episódios de enxaqueca.

Benzoato de Rizatriptana Discos Liofilizados apresentado na forma de discos liofilizados de 10 mg não está mais disponível comercialmente.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

A rizatriptana é um agonista serotoninérgico potente, ativo por via oral que, em ensaios de ligação de substâncias marcadas radioativamente e bioensaios farmacológicos funcionais, demonstrou atuar seletivamente nos receptores 5-HT1B e 5-HT1D. A rizatriptana não exerce atividade clinicamente significativa nos subtipos dos receptores 5-HT2 ou 5-HT3, nem nos receptores alfa e betadrenérgicos, dopaminérgicos, histaminérgicos, muscarínicos ou benzodiazepínicos.

A rizatriptana atua nos receptores craniovasculares 5-HT1B causando constrição seletiva das artérias intracranianas extracerebrais que se acredita estarem dilatadas durante uma crise de enxaqueca. A vasodilatação dessas artérias e a estimulação das vias da dor do nervo sensorial trigêmeo têm sido consideradas os mecanismos subjacentes mais importantes na patogênese da enxaqueca. Em cães anestesiados, a rizatriptana reduz seletivamente o fluxo sanguíneo da artéria carótida e afeta, em menor intensidade, o fluxo sanguíneo na vasculatura das artérias coronária e pulmonar.

A rizatriptana também inibe as vias sensoriais cranianas, atuando nos receptores inibitórios 5-HT1D periféricos e centrais presentes nos nervos trigêmeos de animais e seres humanos. Quando estimulados, esses nervos liberam peptídeos (por exemplo, substância P, peptídeo relacionado ao gene de calcitonina e neuroquinina A) que podem proporcionar vasodilatação e inflamação em torno dos vasos sanguíneos em tecidos sensíveis, os quais transmitem informação nociceptiva para o sistema nervoso central. Em animais, a ativação dos receptores trigeminais 5-HT1D pela rizatriptana impede a liberação desses peptídeos, resultando em redução da dilatação dos vasos sanguíneos sensíveis, redução da inflamação da dura-máter e redução da transmissão central da dor.

Esse conjunto de ações também pode contribuir para a eficácia clínica da rizatriptana no alívio da enxaqueca.

In vitro, a rizatriptana apresenta efeitos constritores agonistas parciais, apenas fracos em segmentos isolados da artéria coronária de seres humanos. Esse achado é compatível com a ausência de atividade nos receptores 5- HT2A, reconhecidos por mediar a contração nesses vasos sanguíneos.

Farmacocinética

Absorção

A rizatriptana é rápida e completamente absorvida após administração oral. A biodisponibilidade oral média do comprimido é de aproximadamente 40%-45% e as concentrações plasmáticas máximas médias (Cmáx) são alcançadas em aproximadamente 1-1,5 hora (Tmáx). O grau de absorção da rizatriptana em comprimidos não foi afetado quando administrada uma dose oral com desjejum rico em gorduras, contudo houve pequeno retardamento da absorção. Em estudos clínicos, Benzoato de Rizatriptana Comprimidos foi administrado independentemente das refeições.

A biodisponibilidade e a Cmáx dos discos de Benzoato de Rizatriptana Discos Liofilizados e dos comprimidos são semelhantes. A taxa de absorção aparente é pouco mais lenta, resultando em Tmáx média de 1,6-2,5 horas.

Distribuição

A rizatriptana apresenta taxa de ligação mínima (14%) às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição é de aproximadamente 140 litros em homens e 110 litros em mulheres.

Estudos em ratos indicam que a rizatriptana atravessa a barreira hematoencefálica em uma extensão limitada.

Metabolismo

A principal via metabólica para o metabolismo da rizatriptana é a desaminação oxidativa pela monoaminoxidase-A (MAO-A) para o metabólito ácido indolacético, que não é farmacologicamente ativo. A Nmonodesmetil-rizatriptana, um metabólito com atividade semelhante à do fármaco-mãe no receptor 5-HT1B/1D, é formado em menor extensão, mas não contribui significativamente para a atividade farmacodinâmica da rizatriptana. As concentrações plasmáticas de N-monodesmetil-rizatriptana representam aproximadamente 14% das concentrações do fármaco-mãe; as taxas de eliminação desse metabólito e do fármaco-mãe são semelhantes.

Outros metabólitos de menor importância incluem o N-óxido, o composto 6-hidróxi e o conjugado sulfato do metabólito 6-hidróxi. Nenhum desses metabólitos é farmacologicamente ativo. Após administração oral de rizatriptana marcada com 14C, a rizatriptana é responsável por cerca de 17% da radioatividade circulante no plasma.

Interações Farmacocinéticas

Foram conduzidos estudos de interação farmacocinética com o inibidor da MAOA moclobemida; com o inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI) paroxetina; com o propranolol e dois outros betabloqueadores, nadolol e metoprolol; e com anticoncepcionais orais. Interações significativas foram observadas com o inibidor da MAO-A e com o propranolol.

Isoformas do citocromo P450

A rizatriptana não é um inibidor da atividade das isoformas 3A4/5, IA2, 2C9, 2C19 ou 2E1 do citocromo P450 do fígado humano; entretanto, a rizatriptana é um inibidor competitivo (Ki = 1400 nM) da isoforma 2D6 do citocromo P450, mas somente em concentrações altas sem importância clínica.

Eliminação

A meia-vida plasmática da rizatriptana em homens e mulheres é de 2-3 horas, em média. A farmacocinética da rizatriptana após doses intravenosas < 60 µg/kg é linear em homens e quase linear em mulheres. A depuração plasmática da rizatriptana é de cerca de 1.000-1.500 mL/min em homens e cerca de 900- 1.100 mL/min em mulheres, em média; cerca de 20%-30% dessa depuração ocorre por via renal. Após administração oral de uma dose de rizatriptana marcada com 14C, cerca de 80% da radioatividade é excretada na urina e cerca de 10% da dose é excretada nas fezes. Isto mostra que os metabólitos são excretados principalmente pelos rins.

Após administração oral de 2,5 mg a 10 mg, a farmacocinética da rizatriptana é quase linear. De forma compatível com o metabolismo de primeira passagem, aproximadamente 14% de uma dose oral é excretada na urina como rizatriptana inalterada, enquanto 51% são excretados na forma do metabólito ácido indolacético.

Quando Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 10 mg foi administrado a cada 2 horas em três doses durante quatro dias consecutivos, as concentrações plasmáticas da rizatriptana aumentaram a cada dia, de modo compatível com sua t½, mas não ocorreu acúmulo do medicamento no plasma de um dia para o outro.

Farmacodinâmica

Em homens e mulheres jovens sadios que receberam doses máximas de Benzoato de Rizatriptana Comprimidos (3 doses de 10 mg a cada 2 horas), foram observados pequenos aumentos da pressão arterial (aproximadamente 2-3 mmHg) que não foram clinicamente significativos. Durante a monitorização de longo prazo de pacientes com enxaqueca em estudos controlados, não se observaram efeitos relevantes sobre a pressão arterial ou a frequência cardíaca.

A rizatriptana administrada por via oral, na dose de 40 mg, não alterou o fluxo sanguíneo cerebral regional ou a velocidade do sangue na artéria cerebral média em homens sadios.

Em um estudo com homens sadios, Benzoato de Rizatriptana Comprimidos 10 mg produziu vasoconstrição periférica temporária e leve (aumento de 5,1 mmHg no gradiente de pressão arterial sistólica dedo do pé-braço). Em contrapartida, a injeção intravenosa de 0,25 mg de ergotamina causou aumento de 14,6 mmHg no gradiente de pressão arterial sistólica dedo do pé-braço. A administração concomitante de ergotamina e rizatriptana causou aumento desse gradiente semelhante ao causado pela administração isolada de ergotamina.

Foram estudados os efeitos eletrocardiográficos de duas doses de 10 mg de Benzoato de Rizatriptana Comprimidos, administradas com intervalo de 2 horas, em 157 pacientes com enxaqueca (faixa etária de 18 a 72 anos) durante uma crise de enxaqueca. Não se observou evidência de isquemia miocárdica, conforme definido por critérios de ECG-padrão. No ECG, não foram observados efeitos clinicamente relevantes.

Em um estudo envolvendo homens sadios, os efeitos de 10 mg e 15 mg de rizatriptana foram pesquisados em uma bateria de testes de reflexos simpáticos comparativamente ao placebo e a um simpatolítico, a clonidina. Não foram demonstrados efeitos da rizatriptana sobre os reflexos simpáticos.