Bula do Elrexfio

Resultados de Eficácia

---

Eficácia e segurança clínica

Mieloma múltiplo recidivante ou refratário

A eficácia da monoterapia com elranatamabe foi avaliada em pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário em um estudo aberto, não randomizado, multicêntrico, Fase 2 (MagnetisMM-3). O estudo incluiu pacientes refratários a pelo menos um inibidor de proteossoma (IP), um agente imunomodulador (IMiD) e um anticorpo monoclonal anti-CD38. MagnetisMM-3 incluiu 123 pacientes virgens de terapia prévia direcionada ao BCMA (Coorte A central) e 64 pacientes com anticorpo droga conjugado (ADC) prévio direcionado a BCMA ou terapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T) (Coorte B de apoio). Os pacientes apresentavam doença mensurável pelos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG) na inclusão. O estudo incluiu pacientes com pontuação ECOG ≤2, medula óssea adequada na avaliação inicial (contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 x 10⁹ /L, contagem de plaquetas ≥25 x 10⁹ /L, nível de hemoglobina ≥8 g/dL), função renal (CrCL ≥30 mL/min) e hepática (AST e ALT ≤2,5 x LSN, bilirrubina total ≤2 x LSN) e fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥40%. Pacientes com transplante de células-tronco dentro de 12 semanas antes da inclusão e infecções ativas foram excluídos do estudo.

Os pacientes elegíveis receberam administração subcutânea de elranatamabe em doses de aumento gradual de 12 mg no Dia 1 e 32 mg no Dia 4 de tratamento, seguidas pela primeira dose de tratamento completo de elranatamabe (76 mg) no Dia 8 de tratamento. A partir de então, os pacientes receberam 76 mg uma vez por semana. Após 24 semanas, em pacientes que alcançaram uma categoria de resposta IMWG de PR ou melhor, com respostas persistindo por pelo menos 2 meses, o intervalo da dose foi alterado de semanal para a cada 2 semanas.

Entre os 123 pacientes tratados na Coorte A central, a idade mediana foi 68 (faixa de variação: 36 a 89) anos, com 20% dos pacientes ≥75 anos de idade. 44,7% eram do sexo feminino; 58,5% eram brancos, 13,0% asiáticos, 8,9% hispânicos/latinos e 7,3% negros. O estágio da doença (R-ISS) na entrada no estudo foi 22,8% no Estágio I, 55,3% no Estágio II e 15,4% no Estágio III. O tempo mediano desde o diagnóstico inicial de mieloma múltiplo até a inclusão foi 72,9 (faixa de variação: 16 a 228) meses. Os pacientes receberam uma mediana de 5 linhas de terapia prévias (faixa de variação: 2 a 22); com 96,0% que haviam recebido ≥3 linhas de terapia prévias. 96,7% eram triplo-refratários e 95,9% refratários à última linha de terapia. 68,3% receberam transplante autólogo de células-tronco e 5,7% receberam transplante alogênico de células-tronco prévio. Citogenética de alto risco (t(4;14), t(14;16) ou del(17p)) estava presente em 25,2% dos pacientes. 31,7% dos pacientes apresentavam doença extramedular (presença de qualquer plasmocitoma (extramedular e/ou paramedular)) com um componente de tecido mole) na avaliação inicial, de acordo com a Revisão Central Cega Independente (BICR).

Os resultados de eficácia foram baseados na taxa de resposta e na duração da resposta (DDR), conforme avaliados pela BICR com base nos critérios do IMWG. Os resultados de eficácia da Coorte A central são mostrados na Tabela 1. O acompanhamento mediano (faixa de variação) para respondedores foi 10,9 (3,6 - 20,1) meses.

Tabela 1. Resultados de eficácia para MagnetisMM-3 na Coorte A central

	Pacientes virgens de terapia direcionada para BCMA (Coorte A central)
	Todos os tratados (N=123)
Taxa de resposta objetiva (TRO: RCe+RC+RPMB+RP), n (%) (IC de 95%)	75 (61,0%) (51,8, 69,6)
Resposta completa estrita (RCe)	16 (13,0%)
Resposta Completa (RC)	18 (14,6%)
Resposta parcial muito boa (RCMB)	34 (27,6%)
Resposta Parcial (RP)	7 (5,7%)
Taxa de resposta completa (RCe+RC), n (%) (IC de 95%)	34 (27,6%) (20,0, 36,4)
Tempo até a primeira resposta (meses)
Número de respondedores	75
Mediana	1,22
Faixa de variação	(0,9, 7,4)
Duração da resposta (DDR) (meses)
Número de respondedores	75
Mediana (IC de 95%)	NA (12,0, NE)
Taxa em 6 meses (IC de 95%)	90,0 (80,2, 95,1)
Taxa em 9 meses (IC de 95%)	84,4 (72,7, 91,4)
Taxa de negatividade de DRMa em pacientes que alcançam RC ou RCe e são avaliáveis para DRM [N=22]
n (%)	20 (90,9%)
IC de 95% (%)	(70,8, 98,9)

Abreviações: IC = Intervalo de confiança; NA = Não alcançado; NE = Não estimável; DRM = Doença residual mínima.
a. Pelo limiar 10^-5 , ensaio Next Generation Sequencing clonoSEQ (Adaptive Biotechnologies).

Entre os 64 pacientes tratados na Coorte B de apoio (pacientes expostos a BCMA: ADC direcionada a BCMA e/ou terapia com células CAR-T), a idade mediana foi 67 (faixa de variação: 41 a 84) anos, com 18,8% dos pacientes ≥75 anos de idade. 53,1% eram do sexo feminino; 68,8% eram brancos, 10,9% eram hispânicos/latinos, 3,1% eram negros e 1,6% eram asiáticos. O estágio da doença (R-ISS) na entrada no estudo foi 17,2% no Estágio I, 56,3% no Estágio II e 23,4% no Estágio III. O tempo mediano desde o diagnóstico inicial de mieloma múltiplo até a inclusão foi 102,6 (faixa de variação: 23 a 219) meses. Os pacientes receberam uma mediana de 7,5 linhas de terapia prévias (faixa de variação: 3 a 19); 96,9% eram triplo-refratários e 51,6% eram penta-refratários (refratários a pelo menos 2 PIs, 2 IMiDs e 1 anticorpo anti-CD38); 87,5% eram refratários à última linha de terapia. 71,9% e 32,8% receberam terapia prévia com ADC e CAR-T, respectivamente. 82,8% receberam transplante autólogo de células-tronco e 3,1% receberam transplante alogênico de células-tronco prévio. Citogenética de alto risco (t(4;14), t(14;16) ou del(17p)) estava presente em 20,3% dos pacientes. 57,8% dos pacientes apresentavam doença extramedular na avaliação inicial, por BICR.

Os resultados de eficácia na Coorte B de apoio incluem TRO confirmada por BICR de 34,4% (IC de 95%: 22,9, 47,3); 7,8% dos pacientes alcançaram RC ou melhor e 32,8% alcançaram RPMB ou melhor. A TTR mediana foi 1,92 (faixa de variação: 0,92; 6,74) meses. Após um acompanhamento mediano (faixa de variação) de 10,2 (6,4, 12,3) meses nos respondedores, a DDR mediana não foi alcançada e a taxa de DDR de Kaplan Meier foi 85,1% (IC de 95%: 60,5, 95,0) em 6 meses e 85,1% (IC de 95%: 60,5, 95,0) em 9 meses.

 

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Elranatamabe é um anticorpo biespecífico de envolvimento de células T direcionado ao antígeno de maturação de células B (BCMA) que se liga ao BCMA em células plasmáticas, plasmablastos e células de mieloma múltiplo e CD3-epsilon em células T, levando à citólise seletiva das células que expressam BCMA. A atividade anticancerígena de elranatamabe envolve o direcionamento terapêutico seletivo e a ativação de células T redirecionadas contra células plasmáticas malignas que expressam BCMA. Elranatamabe ativa células T, causando a liberação de citocinas pró-inflamatórias, resultando em lise de células do mieloma múltiplo.

Efeitos farmacodinâmicos

Relação de resposta à exposição

As concentrações séricas de citocinas (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α e IFN-γ) foram medidas antes e depois da administração da dose 1 de aumento gradual, dose 2 de aumento gradual e as primeiras três doses de tratamento completo de elranatamabe. O tempo da concentração máxima de citocinas geralmente ocorreu durante a administração de aumento gradual e as concentrações continuam a diminuir ao longo do primeiro mês de tratamento.

Propriedades Farmacocinéticas

A C_máx e a ASC_tau de elranatamabe após a primeira dose subcutânea aumentaram de modo proporcional à dose ao longo da faixa de variação de doses avaliada, via administração SC (~ 6 a 76 mg). A razão média de acúmulo após 24 semanas de administração semanal, em relação à primeira dose subcutânea de elranatamabe 76 mg para C_máx e ASC_tau foi 4,8 vezes e 8,0 vezes, respectivamente. A C_máx, C_vale e ASC_tau de elranatamabe são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Parâmetros farmacocinéticos de elranatamabe no fim da administração semanal (Semana 24) a 76 mg

Parâmetro farmacocinético	Média geométrica (CV%)
Cmáx (mcg/mL)	25,8 (67%)
Cvale (mcg/mL)	23,9 (72%)
ASCtau (mcg*dia/mL)	173 (69%)

Absorção

A biodisponibilidade média de elranatamabe foi 56,2% quando administrado via subcutânea. O T_máx mediano após a administração SC de elranatamabe entre todos os níveis de dose variou de 3 a 7 dias para as concentrações séricas total e livre.

Distribuição

O volume central médio (coeficiente de variação [CV]%) de distribuição de elrantamabe foi 4,78 L (69%).

Eliminação

A média geométrica (CV%) da depuração aparente de elranatamabe foi de 0,44 L/dia (69%). É esperado que os pacientes que descontinuarem elranatamabe após a Semana 24 tenham uma redução de 50% da C_máx em um tempo mediano (5º ao 95º percentil) de 25 (9,6 a 70) dias após o T_máx e uma redução de 97% da C_máx em um tempo mediano de 130 (43 a 275) dias após o T_máx.

Populações especiais

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de elranatamabe para idade (36 a 89 anos), sexo (167 homens, 154 mulheres), raça (193 brancos, 49 asiáticos, 29 negros) e peso corporal (37 a 160 kg).

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos formais de elranatamabe em pacientes com insuficiência renal. Os resultados das análises farmacocinéticas populacionais indicam que a insuficiência renal leve (60 mL/min/1,73 m² ≤ taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <90 mL/min/1,73 m²) ou insuficiência renal moderada (30 mL/min/1,73 m² ≤TFGe <60 mL/min/1,73 m²) não influenciaram significativamente a farmacocinética de elranatamabe. Dados limitados estão disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (TFGe menor que 30 mL/min/1,73 m²).

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos formais de elranatamabe em pacientes com insuficiência hepática. Os resultados das análises farmacocinéticas populacionais indicam que a insuficiência hepática leve (bilirrubina total >1 a 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) e qualquer aspartato aminotransferase (AST) ou bilirrubina total ≤LSN e AST >LSN) não influenciaram significativamente a farmacocinética de elranatamabe. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a 3,0 × LSN e qualquer AST) ou grave (bilirrubina total >3,0 × LSN e qualquer AST).

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Não foram realizados estudos em animais para avaliar o potencial carcinogênico e genotóxico de elranatamabe.

Toxicologia reprodutiva e fertilidade

Não foram realizados estudos em animais para avaliar os efeitos de elranatamabe na fertilidade, reprodução e desenvolvimento fetal. Em um estudo de toxicidade de dose repetida de 13 semanas em macacos-cinomolgos sexualmente maduros, não houve efeitos adversos nos órgãos reprodutores masculinos e femininos após doses subcutâneas de até 6 mg/kg/semana (aproximadamente 6,5 vezes a dose humana máxima recomendada, com base na exposição ASC) via subcutânea.