Daptomicina ABL Brasil

Resultados de Eficácia

Infecções complicadas de pele e partes moles (IPPMc)

Pacientes adultos cominfecções complicadas de pele e partes moles (IPPMc) clinicamente documentada participaram de dois estudos randomizados, multinacionais, multicêntricos, cego ao investigador, grupo paralelo, comparando a Daptomicina (4 mg/kg IV a cada 24 horas) com vancomicina (1g IV a cada 12 horas) ou uma penicilina semi-sintética antiestafilococo (isto é, nafcilina, oxacilina, cloxacilina ou flucloxacilina; 4 a 12 g IV por dia) por até 14 dias de tratamento.

Pacientes poderiam alterar para uma terapia oral após 4 dias de tratamento IV se a melhora clínica fosse demonstrada.

Pacientes com bacteremia diagnosticada no início do estudo foram excluídos.

Houve um total de 534 pacientes tratados com Daptomicina e 558 tratados com comparador nos dois estudos (população ITT), dos quais 90% receberam exclusivamente medicação IV. Comorbidades incluíramdiabetes mellitus e doença vascular periférica.

Tabela 1 - Diagnóstico primário no basal (população ITT ^a )

^a: População ITT - inclui todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.
^b: A maioria dos casos foram posteriormente classificados como celulite complicada, abscessos maiores, ou infecções de feridas traumáticas.

Os desfechos primário de eficácia foram as taxas de sucesso clínico (cura ou melhora sem a necessidade de outros antibióticos) na população com intenção de tratar modificada (ITT-M) e na população clinicamente avaliável (CE) no teste de cura (TOC).

Em ambos os estudos, critérios de não inferioridade pré-especificados entre Daptomicina e o comparador foram atendidos, como mostra a Tabela 2:

Tabela 2 - Taxas de sucesso clínico TOCa para as populações ITT-M e CE

^a: TOC: teste de cura, 7-12 dias após a conclusão do tratamento em estudo.
^b: Intervalo de confiança de 95% (IC) em torno da diferença nas taxas de sucesso (comparador - Daptomicina ) sem continuidade na correção; para limite superior de não inferioridade de 95% IC < 10% exigidos.
^c: População ITT-M: Inclui todos os indivíduos da população ITT com patógeno Gram positivo identificado no basal.
^d: População CE : Inclui todos os indivíduos da população ITT reunindo os seguintes critérios: critérios de estudo para infecção encontrada, a medicação correta para estudo de duração adequada, sem alteração de antibióticos, necessárias avaliações clínicas realizadas.

As taxas de sucesso por patógeno para pacientes microbiologicamente avaliáveis estão apresentadas na Tabela 3:

Tabela 3 - Taxas de sucesso clínico por patógeno infeccioso, estudos comparativos primários IPPMc (População: microbiologicamente avaliável)

^a. Conforme determinado pelo laboratório central.

Bacteremia/Endocardite S. Aureus

Pacientes adultos com bacteremia por S. aureus foram incluídos em um estudo randomizado, multicêntrico, multinacional, aberto, de grupo paralelo comparando a Daptomicina (6 mg/kg IV a cada 24h) com vancomicina (1 g IV a cada 12 h), ou uma penicilina anti-estafilocócica semi-sintética(nafcilina, oxacilina, cloxacilina ou flucloxacilina 2 g IV a cada 4h por dia). O tratamento de comparação era para ser combinado com gentamicina a 1mg/kg a cada 8 h para os primeiros 4 dias. Os pacientes com válvulas cardíacas prostéticas, material intravascular externo que não estava planejado para a remoção dentro de 4 dias após a primeira dose da medicação do estudo, neutropenia grave, osteomielite, infecções sanguíneas polimicrobianas, clearance (depuração) de creatinina <30 mL/min e pneumonia, foram excluídos.

A duração do tratamento do estudo foi baseada no diagnóstico clínico do investigador. O diagnóstico final e as avaliações do resultado do Teste de Cura (6 semanas após a última dose do tratamento) foram realizados por um Comitê de Adjudicação mascarado quanto ao tratamento, utilizando definições clínicas especificadas no protocolo e um desfecho primário de eficácia composto de sucessos clínico e microbiológico (ITT e População por protocolo-PP). Um total de 246 pacientes (124 Daptomicina, 122 comparador) com bacteremia causada por S. aureus foram randomizados. Na população ITT (pacientes randomizados recebendo no mínimo uma dose da medicação do estudo), incluíram 120 pacientes recebendo a Daptomicina e 115 o comparador.

As características basais demográficas foram equilibradas entre os dois grupos de tratamento. Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS) foi relatada por 74% e 76% dos pacientes nos grupos de Daptomicina e comparador, respectivamente. Mais de um terço dos pacientes em ambos os grupostinha diabetes mellitus. A incidência de S. aureus resistente à meticilina (MRSA) foi de 37,5% e 38,3% para Daptomicina e comparador, respectivamente.

A duração do tratamento foi semelhante em ambos os grupos de tratamento. A maioria dos pacientes recebeutratamento durante > 14 dias, com 23% e 25% nos grupos de Daptomicina e comparador, respectivamente, dosado para ≥ 28 dias.

As taxas de sucesso entre Daptomicina e o comparador na visita TOC foram comparáveis e cumpriram os critérios prédefinidos e critérios de não inferioridade, como mostra a Tabela 4:

Tabela 4 – Taxa de sucesso no teste de cura nas populações ITT e PP, avaliado pelo Comitê de Adjudicação (desfechos primários)

^a: População ITT: Todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.
^b: População PP: Todos os pacientes ITT com estrita observância à dosagem, visita agendada, critérios chaves de inclusão e exclusão e as avaliações chaves.
^c: Definido como um desfecho composto baseado em sinais clínicos e sintomas de infecção e sucesso microbiológico.
^d: Intervalo de confiança de 95% (IC) em torno da diferença nas taxas de sucesso (comparador - Daptomicina ). Para limite inferior de não inferioridade dentro do limite pré-especificado < 20% exigido.

As taxas de sucesso de TOC, com base no diagnóstico de entrada do patógeno e para o diagnóstico final na população ITT, são apresentadas na Tabela 5 a seguir:

Tabela 5 - Taxas de Sucesso do Comitê de Adjudicação no Teste de Cura de bacteremia/endocardite por S. aureus, de acordo com patógeno e diagnóstico (População: ITT)

^a: De acordo com os critérios de Duke modificado.

Dezoito (18/120) pacientes no braço de Daptomicina e 19/116 pacientes no braço comparador morreram durante o estudo. Entre os pacientes com infecções persistentes ou recorrentes causadas por S. aureus, 8/19 pacientes tratados com Daptomicina e 7/11 tratados com comparador morreram.

Entre todas as falhas, 6 pacientes tratados com Daptomicina e 1 paciente tratado com vancomicina desenvolveram aumento das ICMs (susceptibilidade reduzida) pelo teste do laboratório central durante ou após a terapia. A maioria dos pacientes que falharam devido à persistência ou recorrência de infecção de S. aureus teve infecção profunda e não recebeu intervenção cirúrgica necessária.

Pneumonia Adquirida na Comunidade

Daptomicina não é indicado para o tratamento da pneumonia. Dois grandes estudos controlados de Daptomicina em pneumonia adquirida na comunidade (pneumonia por inalação) DAPCAP-00-05 e CAP-DAP-00-08 demonstraramque Daptomicina não é eficaz para esta indicação.

Referência Bibliográfica

Cubicin (daptomycin) 2.5 Clinical Overview: Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Women of childbearing potential, pregnancy, breast-feeding and fertility, Clinical studies; Novartis. 29-Oct-2012.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: antibacteriano de uso sistêmico, outros antibacterianos. Código ATC: J01XX09.

Farmacodinâmica

A Daptomicina pertence à classe de antibacterianos conhecida como lipopeptídeos cíclicos. A Daptomicina é um produto natural que tem utilidade clínica no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas aeróbias. O espectro de atividade in vitro da Daptomicina abrange a maioria das bactérias Gram-positivas patogênicas clinicamente relevantes. A Daptomicina apresenta potência contra bactérias Gram-positivas que são resistentes a outros antibacterianos, incluindo isolados resistentes à meticilina, vancomicina e linezolida.

Estudos in vitro têm investigado as interações da Daptomicina com outros antibactericidas. Antagonismo, como determinado pelos estudos de curva de eliminação bacteriana, não foi observado. Interações sinérgicas in vitro de Daptomicina com aminoglicosídeos, antibactericidas beta-lactâmicos e rifampicina tem se mostrado contra alguns isolados de estafilococos (incluindo alguns isolados resistentes à meticilina) e enterococos (incluindo alguns isolados resistentes à vancomicina).

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da Daptomicina é distinto daqueles apresentados por outros antibacterianos.

A Daptomicina liga-se às membranas das bactérias e causa uma rápida despolarização do potencial de membrana. Essa perda do potencial de membrana causa inibição das sínteses de DNA, RNA e de proteína, que resulta na morte bacteriana.

Mecanismo de resistência

Os mecanismos de resistência à Daptomicina não são completamente conhecidos. Não há elementos transferíveis conhecidos que conferem resistência à Daptomicina.

Não há resistência cruzada, devido aos mecanismos de resistência que são específicos para outras classes de antibacterianos.

Aparecimento de diminuição de susceptibilidade foi observado em ambos os isolados de S. aureus e de enterococos após terapia com Daptomicina .

Relação entre farmacocinética e farmacodinâmica

A Daptomicina exibe uma rápida atividade bactericida dependente da concentração contra bactérias Gram-positivas em ambos os modelos animais in vitro e in vivo.

Farmacocinética

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio da Daptomicina em voluntários adultos sadios foi de aproximadamente 0,1 L/kg e foi independente da dose. Estudos de distribuição tecidual em ratos mostraram que a Daptomicina parece penetrar minimamente na barreira hematoencefálica e a barreira placentária, após doses únicas ou múltiplas.

A Daptomicina se liga reversivelmente às proteínas plasmáticas humanas (média do intervalo de ligação de 90 a 93%) de maneira independente da concentração, e a ligação às proteínas plasmáticas tende a ser menor (média do intervalo de ligação de 84 a 88%) em indivíduos com insuficiência renal significativa (CLcr < 30 mL/min ou em diálise). A ligação da Daptomicina às proteínas em voluntários com alterações hepáticas de leve a moderada (Child-Pugh Classe B) foi semelhante à dos voluntários adultos sadios.

Biotransformação

Em estudos in vitro, a Daptomicina não foi metabolizada pelos microssomos hepáticos humanos. Estudos in vitro com hepatócitos humanos indicaram que a Daptomicina não inibe ou induz as atividades das respectivas isoformas humanas do citocromo P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. É improvável que a Daptomicina iniba ou induza o metabolismo de medicamentos metabolizados pelo sistema P450.

Após infusões de 14C-daptomicina em adultos sadios, a radioatividade plasmática foi semelhante à concentração determinada pelo ensaio microbiológico. Metabólitos inativos foram detectados na urina, como determinado pela diferença na concentração radioativa total e concentrações microbiologicamente ativas. Em um estudo separado, não foram observados metabólitos no plasma, e pequenas quantidades de três metabólitos oxidativos e um composto não identificado foi detectado na urina. O local do metabolismo não foi identificado.

Eliminação

A Daptomicina é principalmente excretada pelos rins. Há uma secreção tubular ativa mínima ou nula de Daptomicina. A meia vida plasmática terminal em voluntários sadios é de 7-9 horas.

O clearance (depuração) plasmático da Daptomicina é de aproximadamente 7 a 9 mL/h/kg e seu clearance (depuração) renal é de 4 a 7 mL/h/kg.

Em um estudo de equilíbrio de massa utilizando-se Daptomicina radiomarcada, 78% da dose administrada foi recuperada na urina, tendo como base o total de radioatividade, enquanto a recuperação urinária de Daptomicina inalterada foi de aproximadamente 52% da dose. Em torno de 6% da dose administrada foi excretada nas fezes, tendo como base o total de radioatividade.

Linearidade/Não linearidade

A farmacocinética da Daptomicina geralmente é linear (proporcional à dose) e independente do tempo, em doses de Daptomicina de 4 a 12 mg/kg administradas por infusão intravenosa com duração de 30 minutos, como doses únicas diariamente por até 14 dias. Concentrações de estado de equilíbrio são atingidas com a dose do terceiro dia.

Populações especiais

Pacientes Idosos

A farmacocinética da Daptomicina foi avaliada em 12 voluntários idosos sadios (≥ 75 anos de idade) e em 11 controles jovens sadios (18 a 30 anos de idade).

Após a administração de uma dose única de Daptomicina de 4 mg/kg por infusão intravenosa com duração de 30 minutos, a média total de clearance (depuração) de Daptomicina foi aproximadamente 35% menor e a média da AUC foi aproximadamente 58% maior em voluntários idosos quando comparados com aqueles voluntários jovens sadios. Não houve diferenças na C_máx.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética da Daptomicina após uma dose única de Daptomicina de 4 mg/kg foi avaliada em três grupos de pacientes pediátricos com infecções por Gram-positivos. O perfil farmacocinético em adolescentes de 12 a 17 anos de idade foi semelhante ao dos adultos sadios. Em dois grupos mais jovens (7 a 11 anos e 2 a 6 anos), o clearance (depuração) total foi maior em comparação com o de adolescentes, resultando em menor exposição (AUC e C_máx) e menor meia-vida de eliminação. Após uma dose única de 8 ou 10 mg/kg em crianças de 2 a 6 anos de idade, o clearance (depuração) e a meia-vida de eliminação foram equivalentes a estes parâmetros no grupo de mesma faixa etária que recebeu uma dose de 4 mg/kg. Em um estudo de dose única em bebês de 3 a 12 meses de idade (4 mg/kg) e 13 a 24 meses de idade (6 mg/kg), o clearance (depuração) e a meia-vida de eliminação da Daptomicina foram similares a estes parâmetros em crianças de 2 a 6 anos de idade que receberam uma dose única de 4, 8 ou 10 mg/kg. Os resultados destes estudos demonstram que a exposição em pacientes pediátricos (<12 anos de idade) emtodas as doses é menor do que a exposição em adultos em doses comparáveis. A eficácia não foi avaliada nestes estudos de dose única.

Insuficiência renal

Após a administração de uma dose única de 4 mg/kg ou 6 mg/kg de Daptomicina porinfusão intravenosa com duração de 30 minutos em indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal, o clearance (depuração) total da Daptomicina diminuiu e a exposição sistêmica (AUC) aumentou. A média da AUC em pacientes com CLcr < 30 mL/min e em pacientes em diálise (diálise peritoneal ambulatorial contínua e hemodiálise) medidos após a diálise foi de aproximadamente 2 e 3 vezes maior, respectivamente, do que em pacientes com função renal normal.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da Daptomicina foi avaliada em 10 voluntários com alterações hepáticas moderadas (Child-Pugh Classe B) e comparados com voluntários sadios (N = 9) classificados por gênero, idade e peso. A farmacocinética da Daptomicina não foi alterada em indivíduos com disfunções hepáticas moderadas. A farmacocinética da Daptomicina em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) não foi avaliada.

Obesidade

A farmacocinética da Daptomicina foi avaliada em 6 voluntários moderadamente obesos (Índice de Massa Corpórea – IMC 25 a 39,9 kg/m²) e 6 voluntários extremamente obesos (IMC ≥ 40 kg/m²). A AUC foi aproximadamente 30% maior nos voluntários moderadamente obesos e 31% maior nos voluntários extremamente obesos, quando comparada com os controles não obesos.

Sexo

Diferenças clinicamente significativas relacionadas ao sexo não foram observadas na farmacocinética da Daptomicina.

Lactação

Em um estudo com um único caso humano, Daptomicina foi administrado por via intravenosa diariamente por 28 dias a uma lactante em uma dose de 6,7 mg/kg/dia, e as amostras de leite materno da paciente foram coletadas ao longo de um período de 24 horas no 27º dia. A maior concentração medida de Daptomicina no leite materno foi de 0,045 mcg/mL, que é uma concentração baixa.

Dados de segurança pré-clínicos

Em ratos e cachorros a administração de Daptomicina foi associada com efeitos músculoesqueléticos. No entanto, não houve alterações nos músculos cardíaco ou liso. Os efeitos músculoesqueléticosforam caracterizados por microscópicas alterações degenerativas/regenerativas e elevações variáveis na CPK. Fibrose e rabdomiólise não foram observadas.

Todos os efeitos nos músculos, incluindo as alterações microscópicas, foram completamente reversíveis dentro de 30 dias após a interrupção da administração de Daptomicina .

Em ratos e cachorros adultos, efeitos nos nervos periféricos (caracterizados por degeneração axonal e frequentemente acompanhada por alterações funcionais) foram observados em doses de Daptomicina maiores que aquelas associadas com a miopatia esquelética. A reversão tanto dos efeitos microscópicos quanto funcionais foi essencialmente completa dentro de 6 meses após a administração.

Os órgãos-alvo dos efeitos relacionados à Daptomicina em cachorros jovens de 7 semanas foram músculoesqueléticos e o nervo, os mesmo órgãos-alvo dos cachorros adultos. Em cachorros jovens, os efeitos nos nervos foram observados em concentrações sanguíneas mais baixas de Daptomicina, comparado aos cachorros adultos após 28 dias da dose. Em contraste aos cachorros adultos, os cachorros jovens também mostraram evidência de efeitos nos nervos da medula espinhal, assim como nos nervos periféricos, após 28 dias da dose. Após uma fase de recuperação de 28 dias, exames microscópicos revelaram uma recuperação total dos efeitos músculoesqueléticos e do nervo ulnar, assim como uma recuperação parcial dos efeitos sobre o nervo ciático da medula espinhal. Não foram observados efeitos sobre os nervos em cachorros jovens após 14 dias da dose.

Efeitos da Daptomicina foram avaliados em cachorros neonatais seguindo a administração intravenosa uma vez ao dia por 28 dias consecutivos a partir dos dias pós natal 4 a 31 com níveis nominais de dosagem de 10 [nível de efeito adverso não observado (NOAEL)], 25, 50 e 50/75 mg/kg/dia.

Em níveis de dose de 50 e 75 mg/kg/dia com valores associados de C_máx e AU_Cinf de ≥ 321 micrograma/mL e ≥ 1,470 micro•h/mL, respectivamente, sinais clínicos de espasmos, rigidez nos membros e comprometimento do uso dos membros foram observados. Resultando diminuição do peso corporal e da condição geral do corpo na dose ≥ 50 mg/kg/dia foi necessária a descontinuação precoce por PND19. Ao nível da dose de 25 mg/kg/dia, os valores associados de C_max e AU_Cinf de 147 microgramas/mL e 717 micro • h/mL, respectivamente, foram observados sinais clínicos leves de espasmos e uma incidência de rigidez muscular, sem quaisquer efeitos sobre o peso corporal e foram reversíveis ao longo de um período de recuperação de 28 dias. Estes dados indicam uma margem limite entre doses associadas com sinais clínicos leves versus sinais clínicos adversos marcantes. A avaliação histopatológica não revelou nenhuma alteração relacionada à Daptomicina no tecido do sistema nervoso central e periférico, bem como músculo esquelético e tecido avaliado, em qualquer nível de dose.Não foi observado nenhum sinal clínico adverso para estes órgãos alvo de toxicidade nos cães que receberam 10mg/kg/dia de Daptomicina, com os valores associados de C_máx e AU_Cinf de 62 microgramas/mL e 247 micro•h/mL, respectivamente.

Estudos de longa duração de carcinogenicidade em animais não foram conduzidos. A Daptomicina não foi mutagênica ou clastogênica na bateria de testes de genotoxicidade in vivo e in vitro.

Estudos de reprodutividade realizados em ratos e estudos de teratogenicidade realizados em ratos e coelhos não revelaram nenhum efeito na fertilidade ou performance reprodutiva ou evidências de danos ao feto. Entretanto, a Daptomicina pode passar através da placenta em ratas grávidas.

A excreção de Daptomicina no leite de animais lactantes não foi estudada.

O desenvolvimento embrio-fetal e estudos teratogênicos realizados em ratos e coelhos em doses de até 75 mg/kg (2 e 4 vezes a dose de 6 mg/kg no homem, respectivamente, com base na área de superfície corporal) não revelou qualquer evidência de danos para o feto devido à Daptomicina. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.