Bula do Coxduo

Resultados de Eficácia

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Dor pós-operatória moderada a grave

• O parecoxibe sódico 40 mg, em dose única, é eficaz no tratamento da dor pós-operatória, conforme medido pelo início, magnitude e duração da analgesia; 40 mg é a dose única ou inicial de máxima eficácia.
• O início e a magnitude da analgesia com doses únicas de parecoxibe sódico 40 mg IV e de cetorolaco 30 ou 60 mg IM foram semelhantes, mas o parecoxibe sódico teve efeito analgésico de mais longa duração.
• O início da analgesia com doses únicas de 40 mg de parecoxibe sódico IV (7-13 minutos) é semelhante ao da morfina 4 mg IV, mas o parecoxibe sódico tem maior eficácia analgésica, conforme medido por PID, alívio da dor e tempo até a medicação de resgate.
• O parecoxibe sódico 40 mg administrado 1 ou 2 vezes ao dia reduz significativamente o consumo de opiáceos, ao mesmo tempo em que melhora a eficácia analgésica, conforme medido pelo alívio da dor, em pacientes que necessitam de analgesia com opiáceos. Os efeitos poupadores de opiáceos da dose única de parecoxibe sódico 40 mg IV e de doses múltiplas de propacetamol 2 g IV são semelhantes, mas o parecoxibe sódico tem efeito analgésico de duração mais longa.

Uso no pré-operatório

• O parecoxibe sódico 40 mg administrado no pré-operatório (30-45 minutos antes da incisão cirúrgica) é eficaz no tratamento da dor pós-operatória; 40 mg IV é a dose de máxima eficácia.
• 40 mg de parecoxibe sódico IV resultou em melhor qualidade de recuperação no pós-operatório, conforme indicado pela diminuição dos distúrbios relacionados à opiáceos e da interferência da dor nas funções diárias.

Cólica renal aguda

A eficácia clínica em cólica renal foi demonstrada em estudo randomizado, duplo-cego e multicêntrico, utilizando parecoxibe 40 mg IV em dose única em comparação com cetoprofeno 100 mg IV. O parecoxibe foi considerado não inferior ao cetoprofeno em eficácia e segurança, apresentando ainda as vantagens associadas à inibição seletiva da COX-2 (rápida infusão endovenosa, sem alteração de função plaquetária, baixo risco de desenvolvimento de eventos adversos gastrointestinais).

Referências

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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O parecoxibe é o pró-fármaco de valdecoxibe. O valdecoxibe é um AINEs, que, em modelos animais, apresenta atividades anti-inflamatória, analgésica e antipirética. Acredita-se que o mecanismo de ação de valdecoxibe é a inibição da síntese de prostaglandinas mediadas pela inibição da COX-2. Em concentrações plasmáticas terapêuticas em humanos, valdecoxibe não inibe a cicloxigenase 1 (COX-1).

Estudos Clínicos

O parecoxibe tem sido estudado em uma ampla gama de cirurgias maiores e menores. A eficácia do parecoxibe foi estabelecida nos estudos de dor no pós-operatório de cirurgia dentária, ginecológica (histerectomia), ortopédica (prótese de joelho e quadril) e de revascularização do miocárdio (vide item 4. Contraindicações). O primeiro efeito analgésico perceptível ocorreu em 7 a 13 minutos, com analgesia clinicamente significativa alcançada em 23 a 39 minutos e o efeito máximo foi alcançado dentro de 2 horas após a administração de doses únicas de 40 mg IV ou IM de parecoxibe. A magnitude do efeito analgésico da dose de 40 mg foi comparável a do cetorolaco 60 mg IM ou do cetorolaco 30 mg IV. Após uma dose única, a duração da analgesia foi dependente da dose e do modelo de dor clínica, e variou de 6 a mais de 12 horas.

Uso além de 3 dias

A maioria dos ensaios foi projetada para administração de até 3 dias. Os dados de 3 dos 28 ensaios randomizados controlados com placebo, onde os protocolos permitiram o tratamento de parecoxibe por > 3 dias foram reunidos e analisados, 358 pacientes receberam parecoxibe por > 3 dias e 318 pacientes receberam placebo por > 3 dias. Ambos os grupos tinham dados demográficos semelhantes. A duração média (DM) do tratamento foi de 4,1 (0,4) dias para o parecoxibe e 4,2 (0,5) dias para o placebo, o intervalo foi de 4 a 7 dias para parecoxibe e 4 a 9 dias para o placebo. A ocorrência de reações adversas (RA) em pacientes que receberam parecoxibe por 4 a 7 dias (duração média de 4 dias) foi baixa após o Dia 3 de tratamento e similar ao placebo.

Efeitos Poupadores de Opioides

O parecoxibe, nas doses recomendadas, reduziu de forma significativa o consumo de opioides e os efeitos adversos relacionados aos opioides relatados pelos pacientes (fadiga, sonolência, confusão, dificuldade de concentração, tontura, náuseas, constipação, dificuldade para urinar, coceira, ânsia de vômito/vômitos), ao mesmo tempo em que proporcionou maior alívio da dor em comparação com os opioides em monoterapia. Em um estudo placebo controlado em cirurgia ortopédica e geral (n=1050), pacientes receberam uma dose inicial parenteral de parecoxibe 40 mg IV seguida de 20 mg duas vezes ao dia por no mínimo 72 horas, além disso, receberam tratamento padrão incluindo infusão de opioides suplementar controlada pelo paciente (sulfato de morfina IV). A redução no uso de opioides com o tratamento com o parecoxibe nos Dias 2 e 3 foi de 7,2 mg e 2,8 mg (37% e 28%, respectivamente). A redução no uso de opioides foi acompanhada de reduções significativas nos sintomas de angústia relacionados à opioides reportados pelos pacientes, bem como a melhora no alívio da dor em comparação aos opioides em monoterapia. Estudos adicionais em outros ambientes cirúrgicos apresentaram observações similares.

Plaquetas

Nos estudos clínicos que avaliaram pacientes adultos jovens (18-55 anos) e idosos (65-83 anos), doses únicas e múltiplas por até 7 dias com parecoxibe 20 mg e 40 mg duas vezes ao dia, não apresentaram efeito sobre a agregação plaquetária ou tempo de sangramento. Por comparação, cetorolaco 15 mg e 30 mg em dose única, ou após 5 dias de tratamento, reduziu significativamente a agregação plaquetária e aumentou significativamente o tempo de sangramento. O parecoxibe (40 mg duas vezes ao dia) não apresentou um efeito clinicamente significativo sobre a inibição da função plaquetária mediada pelo ácido acetilsalicílico, e não alterou os efeitos farmacodinâmicos da heparina sobre o Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPA) ou sobre as plaquetas, em comparação com o placebo.

Estudos Gastrointestinais

Em estudos de curta duração (7 dias), a incidência de úlceras ou erosõesgastroduodenais observadas por endoscopia em voluntários jovens e idosos saudáveis ( ≥ 65 anos) que receberam o parecoxibe (5%-21%), embora maior do que a dos que receberam o placebo (5%-12%), foi significativamente menor do ponto de vista estatístico do que a incidência observada com AINEs (66%-90%).

Estudos de Segurança no Pós-Operatório de Cirurgia de Revascularização do Miocárdio

Além do relato de eventos adversos de rotina, categorias de eventos pré-especificadas, julgadas por um comitê independente de especialistas, foram examinadas em dois estudos de segurança controlados por placebo nos quais os pacientes receberam parecoxibe sódico por pelo menos 3 dias e, em seguida, tiveram a terapia trocada para valdecoxibe oral por uma duração total de 10 a 14 dias. Todos os pacientes receberam o padrão de tratamento de analgesia durante o tratamento. Os pacientes receberam uma baixa dose de ácido acetilsalicílico antes da randomização e ao longo de dois estudos de cirurgia de revascularização do miocárdio. O primeiro estudo de cirurgia de revascularização do miocárdio avaliou pacientes tratados com parecoxibe sódico 40 mg duas vezes ao dia por via intravenosa por um mínimo de 3 dias, seguido de um tratamento com valdecoxibe 40 mg duas vezes ao dia (grupo parecoxibe sódico/valdecoxibe) (n=311) ou placebo/placebo (n=151) em um estudo duplo-cego e controlado por placebo de 14 dias de duração. Nove categorias pré-especificadas de eventos adversos foram avaliados (acontecimentos cardiovasculares tromboembólicos, pericardite, início ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência/disfunção renal, complicações da úlcera do trato gastrointestinal superior, importante sangramento não relacionado a trato gastrointestinal, infecções, complicações não infecciosas pulmonares e morte). Houve uma incidência significativamente maior (p<0,05) de eventos cardiovasculares/tromboembólicos (infarto do miocárdio, isquemia, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolia pulmonar) detectados no grupo de tratamento parecoxibe/valdecoxibe em comparação com o grupo de tratamento placebo/placebo para o período de administração IV (2,2% e 0,0%, respectivamente) e por todo o período de estudo (4,8% e 1,3%, respectivamente).

Complicações da ferida cirúrgica (a maioria envolvendo cortes do esterno) foram observadas em uma taxa aumentada no tratamento com parecoxibe/valdecoxibe.

No segundo estudo de cirurgia de revascularização do miocárdio, foram avaliadas quatro categorias de eventos pré-especificados (cardiovascular/tromboembólicos; disfunção renal/insuficiência renal; úlcera/sangramento do trato gastrointestinal superior; complicação da ferida cirúrgica). Os pacientes foram randomizados nas 24 horas pós-cirurgia de revascularização do miocárdio: dose inicial de parecoxibe 40 mg IV, em seguida 20 mg IV a cada 12 horas por um mínimo de 3 dias seguido de valdecoxibe VO (20 mg a cada 12 horas) (n=544) pelo período de tratamento restante de 10 dias; placebo IV seguido de valdecoxibe VO (n=544); ou placebo IV seguido de placebo VO (n=548). Uma incidência significativamente maior (p=0,033) de eventos da categoria cardiovascular/tromboembólica foi detectada no grupo de tratamento parecoxibe/valdecoxibe (2,0%) em comparação com o grupo de tratamento placebo/placebo (0,5%). O tratamento com placebo/valdecoxibe também foi associado a uma incidência maior de eventos cardiovasculares tromboembólicos versus tratamento com placebo, porém esta diferença não atingiu significância estatística. Três de seis eventos cardiovasculares tromboembólicos do grupo de tratamento placebo/valdecoxibe ocorreram durante o período de tratamento com placebo; estes pacientes não receberam o valdecoxibe. Os eventos pré-especificados que ocorreram com a incidência mais alta de todos os três grupos de tratamento envolveram a categoria de complicações da ferida cirúrgica, incluindo infecções e alterações da cicatrização do esterno.

Não houve diferenças significativas entre os tratamentos ativos e o placebo para qualquer uma das outras categorias de eventos pré-especificados (disfunção/insuficiência renal, complicações de úlceras do trato gastrintestinal superior ou complicações de corte cirúrgico).

O parecoxibe ainda não foi estudado em outros procedimentos de revascularização cardiovascular diferentes do de revascularização do miocárdio.

Em uma análise de 17 estudos controlados em cirurgias de grande porte, não cardíaca, na qual a maioria dos pacientes foi tratada por 2 dias, os pacientes que receberam o parecoxibe não apresentaram risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares em comparação com o placebo. Incluindo pacientes com nenhum, um ou dois fatores de risco cardiovascular. Esta análise possui cerca de 77% de poder para detectar uma duplicação da taxa histórica de eventos adversos cardiovasculares em pacientes tratados com o parecoxibe.

Cirurgias Gerais

Em um estudo principal de grande porte (N=1050) em cirurgia ortopédica/geral, os pacientes receberam uma dose inicial de parecoxibe 40 mg IV, seguida de 20 mg IV a cada 12 horas por um mínimo de 3 dias seguido de valdecoxibe VO (20 mg a cada 12 horas) (n=525) pelo período de tempo restante de tratamento de 10 dias, ou placebo IV seguido de placebo VO (n=525). Não houve diferenças significativas no perfil de segurança global, incluindo as quatro pré-específica categoria descrita acima pelo segundo estudo de revascularização do miocárdio (cardiovascular/tromboembólicos; disfunção renal/insuficiência renal; úlcera/sangramento do trato gastrointestinal superior; complicação da ferida cirúrgica) para parecoxibe sódico/valdecoxibe em comparação com o tratamento placebo nestes pacientes pós-cirúrgicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração por injeção IV ou IM, parecoxibe é rapidamente convertido em valdecoxibe, a substância farmacologicamente ativa, por hidrólise enzimática no fígado.

Absorção

A exposição de valdecoxibe após dose única de parecoxibe, como medido tanto pela área sob a curva (AUC) quanto pela concentração máxima (C_máx), é quase linear na faixa de doses clínicas. A AUC e a C_máx após duas administrações diárias é linear até 50 mg IV e 20 mg IM. O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de valdecoxibe foi atingido em 4 dias com o esquema posológico de 2 vezes ao dia. Após dose única de 20 mg de parecoxibe sódico por via IV e IM, a C_máx de valdecoxibe é atingida em aproximadamente 30 minutos e 1 hora, respectivamente. Exposição de valdecoxibe foi similar em relação a AUC e C_máx após administração IV e IM.

Exposição de parecoxibe foi similar após administração IV ou IM em relação à AUC. A C_máx média de parecoxibe após administração IM foi menor comparado à IV em bolus, que é atribuído à absorção extravascular mais lenta após administração IM. Essas reduções não foram consideradas clinicamente importantes uma vez que a C_máx de valdecoxibe é comparável após administração IM e IV de parecoxibe sódico.

Distribuição

O volume de distribuição de valdecoxibe depois de sua administração IV é de aproximadamente 55 litros. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98% na faixa de concentração) atingida com a máxima dose recomendada de 80 mg/dia. O valdecoxibe, mas não parecoxibe, difunde-se extensivamente para o interior dos eritrócitos.

Metabolismo

O parecoxibe é rápida e quase completamente convertido em valdecoxibe e ácido propiônico in vivo com meia-vida plasmática de aproximadamente 22 minutos. A eliminação do valdecoxibe é extensivamente por metabolização hepática envolvendo vias múltiplas, incluindo citocromo P-450 (CYP-isoenzimas 3A4 e CYP2C9) e glicuronidação (cerca de 20%) do radical sulfonamida. Identificou-se um metabólito do valdecoxibe (forma hidroxilada pela via do CYP-450) no plasma humano, que é ativo como um inibidor da COX-2. Ele representa cerca de 10% da concentração de valdecoxibe. Por causa da concentração reduzida desse composto, sugere-se que ele não contribua de forma clinicamente significativa para os efeitos da administração de doses terapêuticas de parecoxibe sódico.

Excreção

O valdecoxibe é eliminado por metabolismo hepático com menos de 5% da dose excretada inalterada na urina. Não se detecta parecoxibe inalterado na urina e apenas pequena quantidade é detectada nas fezes. Cerca de 70% da dose é excretada na urina como metabólitos inativos. O clearance plasmático (CLp) de valdecoxibe é de aproximadamente 6 L/h. A meia-vida de eliminação (T1/2) de valdecoxibe após administração IV ou IM de parecoxibe sódico é de aproximadamente 8 horas.