Bula do Berotralstate

Berotralstate é indicado para prevenção de rotina de crises de angioedema hereditário (AEH) em pacientes adultos e pediátricos com 12 anos ou mais.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na composição.

A dose recomendada de Berotralstate para adultos e pacientes pediátricos com idade igual ou superior a 12 anos é de 150 mg por via oral uma vez por dia aproximadamente no mesmo horário, com alimentos.

Doses esquecidas

Se uma dose de Berotralstate for esquecida, o paciente deve tomar a dose esquecida o mais rápido possível, no mesmo dia, mas sem exceder uma dose por dia.

Berotralstate não se destina ao tratamento de crises agudas de AEH. Os pacientes não devem tomar doses adicionais de Berotralstate para tratar uma crise aguda de AEH.

População idosa

Não é necessário ajuste de dose para pacientes acima de 65 anos de idade.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave. Não existem dados clínicos disponíveis para a utilização de Berotralstate em indivíduos com doença renal terminal que necessitem de hemodiálise. Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de Berotralstate em pacientes com insuficiência renal terminal.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A). O uso de Berotralstate em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh Classe B ou C) deve ser evitado.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Berotralstate em crianças com menos de 12 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

A segurança geral de Berotralstate foi avaliada em estudos clínicos de longo prazo que incluíram 381 pacientes com AEH (estudo não controlado, aberto e controlados por placebo).

Dos pacientes tratados com Berotralstate no estudo de fase 3 cego controlado por placebo (Estudo 302, parte 1) as reações adversas mais comuns associadas a Berotralstate 150 mg foram reações gastrointestinais que incluíam dor abdominal em qualquer local (23%), vômitos (15%) e diarreia (15%) (consulte a tabela 3). Essas reações geralmente ocorreram logo após o início do tratamento com Berotralstate, tornando-se menos frequentes com o tempo e geralmente se auto resolveram. Nenhum paciente no grupo de dose de Berotralstate 150 mg descontinuou o tratamento devido a uma reação adversa gastrointestinal. Não houveram eventos adversos graves emergentes do tratamento em pacientes que receberam Berotralstate 150 mg.

O perfil de segurança geral de todos os estudos foi comparado aos resultados do estudo de fase 3.

A avaliação de segurança primária de Berotralstate foi baseada em dados de 24 semanas (parte 1) de um estudo de 3 partes, duplo-cego, de grupos paralelos e controlados por placebo (Estudo 302) em 120 pacientes com Tipo I ou II AEH randomizado e administrado com Berotralstate 110 mg, 150 mg ou placebo, uma vez ao dia com alimentos.

Um total de 81 pacientes com 12 anos ou mais com AEH receberam pelo menos uma dose de Berotralstate em Parte 1. No geral, 66% dos pacientes eram do sexo feminino e 93% dos pacientes eram caucasianos com idade média de 41,6 anos.

A Tabela 3 mostra as reações adversas que ocorreram em ≥10% dos pacientes que receberam Berotralstate 150 mg que também ocorreu em uma taxa mais alta do que no grupo placebo.

Tabela 3. Reações adversas observadas em ≥10% dos pacientes tratados com Berotralstate 150 mg ou placebo (Estudo 302, parte 1)

¹SOC= Classe de sistema de órgãos.
*Inclui dor abdominal, dor abdominal superior, desconforto abdominal e sensibilidade abdominal.
^†Inclui diarreia e evacuações frequentes.

Reações adversas de ensaios clínicos menos comuns

As reações adversas menos frequentes que ocorreram com uma incidência <10% incluíram:

• Problemas gastrointestinais: doença do refluxo gastroesofágico.
• Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: irritação na pele.

Uma erupção maculopapular foi relatada em menos de 1% dos pacientes tratados com Berotralstate. A erupção foi resolvida, inclusive em indivíduos que continuaram a dosagem.

População pediátrica

A segurança de Berotralstate foi avaliada em um subgrupo de 6 pacientes com idade entre 12 e < 18 anos como parte do Estudo 302, e em 22 pacientes pediátricos com idade entre 12 e < 18 anos como parte do Estudo 204, o estudo de segurança aberto. O perfil de segurança foi semelhante ao observado em adultos.

Achados laboratoriais anormais

Elevações da função hepática

Elevações da função hepática, incluindo >10x o limite superior do normal [LSN], que geralmente melhoram com ou sem descontinuação de Berotralstate, foram observadas em alguns pacientes, principalmente naqueles que descontinuaram a terapia androgênica dentro de 14 dias após o início do tratamento com Berotralstate. A descontinuação abrupta de andrógenos imediatamente antes de iniciar Berotralstate deve ser evitada.

Na parte 1 do ensaio 1, um único paciente tratado com 150 mg de Berotralstate descontinuou o tratamento devido a transaminases elevadas assintomáticas (TGP > 8x LSN e TGO > 3x LSN). A bilirrubina total estava normal. Nenhum paciente relatou reações adversas graves de transaminases elevadas.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Nenhum caso de superdosagem foi relatado nos estudos clínicos. Não existe informação disponível para identificar potenciais sinais e sintomas relacionados a superdosagem. Caso ocorram sintomas, o tratamento sintomático é recomendado. Não há um antídoto disponível. Nos ensaios clínicos, a dose única mais elevada foi de 890 mg e a dose diária mais elevada foi de 450 mg durante 14 dias. Não foram relatadas reações adversas graves com essas doses mais altas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Berotralstate é um substrato da glicoproteína-P (gp-P) e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).

Efeitos de outros medicamentos no Berotralstate

Inibidores da gp-P e da BCRP

A ciclosporina, um inibidor de gp-P e BCRP, aumentou a concentração máxima (Cmáx) do berotralstate no estado estacionário em 25%, e a AUC em 55%. A exposição ao berotralstate pode aumentar com a administração concomitante de inibidores da gp-P e BCRP, mas não há necessidade de ajustar a dose. A monitorização cuidadosa de eventos adversos é recomendada no uso concomitante com inibidores da gp-P e da BCRP.

Indutores da gp-P e da BCRP

Os indutores de P-gp e da BCRP (por exemplo, rifampicina, erva de São João) podem diminuir a concentração plasmática do Berotralstate, levando a redução da eficácia do berotralstate. O uso de indutores da gp-P não é recomendado com Berotralstate.

Efeitos do Berotralstate em outros medicamentos

Substratos do CYP2D6 e CYP3A4

Berotralstate 150 mg uma vez ao dia é um inibidor moderado de CYP2D6 e CYP3A4. Para medicamentos concomitantes com um índice terapêutico estreito que são predominantemente metabolizados por CYP2D6 (por exemplo, tioridazina, pimozida) ou CYP3A (por exemplo, ciclosporina, fentanil), recomenda-se monitoramento adequado e ajuste de dose desses medicamentos podem ser necessários.

Berotralstate na dose de 300 mg é um inibidor da gp-P. Monitoramento apropriado e ajuste de dose podem ser necessários para substratos de gp-P, particularmente aqueles com índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina) quando coadministrados com Berotralstate.

Substratos CYP2C9

Berotralstate é um inibidor fraco de CYP2C9 aumentando a Cmáx e a AUC da tolbutamida em 19% e 73%, respectivamente. Nenhum ajuste de dose é recomendado para uso concomitante de medicamentos que são predominantemente metabolizados pelo CYP2C9 (por exemplo, tolbutamida).

O efeito do beroltralstate na conversão CYP2C9 de desogestrel em etonogestrel (metabólito ativo) foi insignificante. Nenhum ajuste de dose é recomendado para o uso concomitante de desogestrel.

Substratos CYP2C19

Berotralstate não é um inibidor de CYP2C19, pois Cmáx e a AUC do omeprazol aumentaram apenas 21% e 24%, respectivamente. Nenhum ajuste de dose é recomendado para uso concomitante de medicamentos que são predominantemente metabolizados pelo CYP2C19 (por exemplo, omeprazol).

Contraceptivos orais

Como um inibidor moderado do CYP3A4, o Berotralstate pode aumentar as concentrações dos contraceptivos orais metabolizados pelo CYP3A4. A coadministração de beroltralstate com desogestrel aumentou a AUC do etonogestrel (metabólito ativo) em 58%, Cmáximo não foi afetado. O efeito de Berotralstate na conversão CYP2C9 de desogestrel em etonogestrel foi insignificante. Nenhum ajuste de dose é recomendado para o uso concomitante de desogestrel.

O efeito de Berotralstate na farmacocinética de certos medicamentos é apresentado na Figura 2, juntamente com as recomendações terapêuticas relevantes.

Figura 2. Efeito de Berotralstate na farmacocinética de certos medicamentos concomitantes

*AUC e Cmax são para etonogestrel (metabólito ativo do desogestrel).

Gerais

Berotralstate não deve ser usado para o tratamento de crises agudas de AEH. No caso de uma crise aguda, o tratamento individualizado deve ser iniciado com um medicamento de emergência aprovado.

Não existem dados clínicos disponíveis sobre o uso de Berotralstate em pacientes com AEH com atividade normal do inibidor de C1 esterase (C1-INH).

Prolongamento do intervalo QT

Doses adicionais ou doses de Berotralstate superiores a 150 mg uma vez ao dia não são recomendadas. Um aumento no QT foi observado em dosagens superiores a dose recomendada de 150 mg uma vez ao dia e foi dependente da concentração.

Fertilidade, gravidez e amamentação

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com berotralstate e durante pelo menos 1 mês após a última dose. Berotralstate não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos.

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de Berotralstate em mulheres grávidas para informar os riscos relacionados ao medicamento. Os estudos em animais não indicaram quaisquer efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação a toxicidade reprodutiva.

Amamentação

Não existem dados sobre a presença de Berotralstate no leite humano, seus efeitos no lactente ou seus efeitos na produção de leite. No entanto, quando um medicamento está presente no leite animal, é provável que o medicamento esteja presente no leite humano.

Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais mostraram a excreção de berotralstate no leite. Um risco para o lactente não pode ser excluído.

Os benefícios do aleitamento materno para o desenvolvimento e para saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe e quaisquer potenciais efeitos adversos no lactente ou da condição materna subjacente.

Fertilidade

Nenhum efeito sobre a fertilidade foi observado em estudos com animais.

Categoria de gravidez – B - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Os efeitos de Berotralstate sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou insignificantes.

Resultados de Eficácia

A eficácia de Berotralstate para a prevenção de ataques de angioedema em pacientes com 12 anos ou mais com HAE tipo I ou II foi demonstrada na Parte 1 de um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, paralelo (Estudo 302).

Study 302 (NCT 03485911)

Este estudo incluiu 120 pacientes (114 adultos e 6 crianças com idade igual ou superior a 12 anos com peso mínimo de 40kg) com AEH tipo I ou II que sofreram pelo menos duas crises confirmadas pelo investigador nas primeiras 8 semanas do período de inclusão e tomaram pelo menos uma dose do tratamento do estudo. Nove pacientes tinham idade ≥ 65 anos. Os pacientes foram randomizados em 1 de 3 braços de tratamentos paralelos, estratificados pela taxa de crises no início do estudo, em uma proporção de 1:1 (berotralstate 110 mg, berotralstate 150 mg ou placebo por administração oral uma vez ao dia, com alimentos) para o período de tratamento de 24 semanas na Parte 1.

Um total de 81 pacientes recebeu pelo menos uma dose de berotralstate no período de tratamento de 24 semanas. No geral, 66% dos pacientes eram do sexo feminino e 93% dos pacientes eram caucasianos, com idade média de 41,6 anos. Histórias de crises de angioedema laríngeo foram relatadas em 74% dos pacientes e 75% relataram uso prévio de profilaxia de longa duração. A taxa mediana de crises durante o período de inclusão prospetivo (taxa de crises no início do estudo) foi de 2,9 por mês. Dos pacientes inscritos, 70% apresentaram uma taxa de crises no início do estudo de ≥ 2 crises por mês.

Os pacientes descontinuaram outros medicamentos profiláticos para AEH antes de entrar no estudo, no entanto, todos os pacientes foram autorizados a utilizar medicamentos de emergência para o tratamento de crises abruptas de AEH.

Nos pacientes tratados com berotralstate, as crises abruptas foram mais frequentemente tratadas com C1- INH ou icatibanto. O uso concomitante de C1-INH ou icatibanto com berotralstate não resultou em nenhuma reação adversa identificável.

Berotralstate 150 mg produziu uma redução estatisticamente significativa e clinicamente significativa na taxa de crises de AEH em comparação com placebo durante 24 semanas na população com intenção de tratar (Intent-to-Treat,ITT), conforme mostrado na Tabela 1. A redução percentual na taxa de crises de AEH foi superior com Berotralstate 150 mg em comparação com o placebo, independentemente da taxa de crises durante o período de inclusão.

Tabela 1. Redução na taxa de ataque de AEH na população de Berotralstate 150 mg ITT

^a Um paciente na análise ITT foi randomizado para receber placebo, mas não foi tratado.
^b Análise estatística baseada em modelo de regressão binomial negativa; número de ataques (crises) incluídos como variável dependente, tratamento incluído como efeito fixo, taxa de ataque de linha de base incluída como covariate, e logaritmo de duração no tratamento incluído como variável offset.

A redução nas taxas de crise foi sustentada por 24 semanas, conforme mostrado na Figura 1.

Figura 1. Taxa de ataque de AEH por mês durante 24 semanas de tratamento com berotralstate 150 mg (n=40) ou placebo (n=40)

Dos pacientes que receberam 150 mg de berotralstate, 58% tiveram uma redução de ≥50% nas taxas de crise de AEH em comparação com o início do estudo versus 25% dos pacientes que receberam placebo. Em análises post-hoc, 50% e 23% dos pacientes que receberam 150 mg de Berotralstate tiveram uma redução ≥ 70% ou ≥ 90% em suas taxas de crises de AEH em comparação com início do estudo versus 15% e 8% dos pacientes com placebo, respectivamente.

A taxa de crises avaliadas como moderadas ou graves foi reduzida em 40% em pacientes que receberam 150 mg de Berotralstate versus placebo.

Berotralstate 150 mg reduziu a taxa de crises de AEH que requerem tratamento com protocolos padrão para crises agudas em 49,2% (IC 95%: 25,5%, 65,4%) em comparação com o placebo (taxa por 28 dias: 1,04 vs. 2,05).

Qualidade de vida relacionada com saúde

Os pacientes que receberam berotralstate 150 mg apresentaram uma melhora nas classificações totais e de domínio (funcionamento, fadiga/humor, medo/vergonha e nutrição) do questionário de qualidade de vida de angioedema (AE-QoL), em comparação com o grupo placebo, conforme mostrado na Tabela 2. Uma redução de 6 pontos é considerada uma melhora clinicamente significativa. A melhora superior foi observada na classificação de funcionalidade.

Tabela 2. Alteração na classificação AE-QoL* - berotralstate em comparação com placebo na semana 24

AE-QoL = Angioedema Quality of Life Questionnaire; IC = intervalo de confiança; MQ = mínimos quadrados; EP = erro padrão.
*Classificações mais baixas indicam uma melhoria da qualidade de vida (menor comprometimento).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Berotralstate foi avaliada em 28 pacientes com idades entre 12 e < 18 anos em dois estudos (estudo controlado 302 e estudo de segurança aberto 204). O perfil de segurança e a taxa de crises no estudo foram semelhantes aos observados em adultos.

A segurança e eficácia de Berotralstate em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade não foram estabelecidas.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O berotralstate é um inibidor da calicreína plasmática que se liga ao polipeptídeo e inibe sua atividade proteolítica. A calicreína plasmática é uma serina protease que cliva o cininogênio de alto peso molecular (HMWK) para gerar HMWK clivado (cHMWK) e bradicinina, um potente vasodilatador que aumenta a permeabilidade vascular, resultando em inchaço e dor associados ao angioedema hereditário (AEH). Em pacientes com AEH, devido a deficiência ou disfunção do inibidor de C1 (C1-INH), a regulação da atividade da calicreína plasmática não é efetiva, levando a aumentos descontrolados na atividade da calicreína plasmática e liberação de bradicinina, resultando em crises de angioedema. O berotralstate diminui a atividade da calicreína para controlar o excesso de geração de bradicinina em pacientes com AEH.

Eletrofisiologia cardíaca

Na Cmáx de berotralstate, no estado estacionário na dose recomendada de 150 mg uma vez ao dia, o intervalo QT corrigido médio aumentou 3,4 mseg (limite de IC superior de 90% de 6,8 mseg), o que se situa abaixo do limite para preocupação de 10 mseg. Com uma dose supra terapêutica de 450 mg uma vez ao dia, as exposições no estado estacionário foram 4 vezes maiores a dose recomendada de 150 mg, e o intervalo QT corrigido aumentou em média 21,9 mseg.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de berotralstate 150 mg uma vez ao dia, a Cmáx e a área sob a curva durante o intervalo de dosagem (AUCtau) é de 158 ng/mL (intervalo: 110 a 234 ng/mL) e 2770 ng*h/mL (intervalo: 1880 a 3790ng*h/mL), respectivamente. A farmacocinética do berotralstate em pacientes com AEH é semelhante à dos indivíduos saudáveis.

A exposição ao berotralstate (Cmáx e AUC) aumenta mais do que proporcionalmente com a dose e o estado estacionário é atingido nos dias 6 a 12.

Efeito dos alimentos

Não foi observado diferenças na Cmáx e AUC do berotralstate após a administração com uma refeição rica em gordura. No entanto, o Tmáx médio atrasou 3 horas, de 2 horas (em jejum) para 5 horas (com alimentos, intervalo: 1 a 8 horas). Berotralstate deve ser administrado com alimentos para minimizar eventos adversos gastrointestinais.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%. Após uma dose única de berotralstate 300mg radiomarcado, a razão sangue/plasma foi de aproximadamente 0,92. No estado estacionário, a média geométrica (%CV) do Vd/F foi de 3123 L (40%) para berotralstate 150 mg uma vez ao dia.

Biotransformação

Berotralstate é metabolizado pelo CYP2D6 e pelo CYP3A4 com baixo turnover in vitro (taxa de rotatividade-metabolismo). Após uma dose oral única de 300 mg de berotralstate radiomarcado, o berotralstate representou 34% da radioatividade plasmática total, com 8 metabólitos, cada representando entre 1,8 e 7,8% da radioatividade total. São conhecidas estruturas para 5 dos 8 metabolitos. Não é conhecido se algum dos metabolitos é farmacologicamente ativo.

Berotralstate 150 mg uma vez ao dia é um inibidor moderado de CYP2D6 e CYP3A4, e um inibidor fraco de CYP2C9. O berotralstate não é um inibidor do CYP2C19. O Berotralstate com o dobro da dose recomendada é um inibidor fraco da gp-P e não é um inibidor da BCRP.

Eliminação

Após uma dose única de 150 mg, a meia-vida média de berotralstate foi de aproximadamente 93 horas (intervalo: 39 a 152 horas).

Após uma dose oral única de 300 mg de berotralstate marcado radioativamente, aproximadamente 9% foram excretados na urina (3,4% inalterado; intervalo de 1,8 a 4,7%) e 79% foi excretado nas fezes. As análises adicionais indicaram que aproximadamente 50% da fração recuperada nas fezes era berotralstate inalterado.

Populações especiais

As análises farmacocinéticas da população mostraram que idade, sexo e raça não influenciaram significativamente a farmacocinética de berotralstate. O peso corporal foi identificado como uma covariável que descreve a variabilidade da depuração e do volume de distribuição, resultando em maior exposição (AUC e Cmáx) em pacientes com peso inferior. No entanto, essa diferença não é considerada clinicamente relevante e nenhum ajuste de dose é recomendado para qualquer um desses dados demográficos.

População pediátrica

Com base em análises farmacocinéticas populacionais que incluíram pacientes pediátricos com idades entre 12 e < 18 anos e com um peso mínimo de 40 kg, a exposição no estado estacionário após administração oral de berotralstate 150 mg uma vez ao dia foi ligeiramente maior (29% maior) a exposição dos adultos, com média geométrica estimada (CV%) AUCtau de 2515 (38,6) ng*h/mL. No entanto, essa diferença não é considerada clinicamente relevante e não são recomendados ajustes de dose em pacientes pediátricos com idade entre 12 e < 18 anos de idade.

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética de uma dose oral única de 200 mg de berotralstate foi estudada em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe inferior a 30mL/min). Quando comparado a uma coorte concorrente com função renal normal (TFGe superior a 90 mL/min); a Cmáx aumentou 39%, enquanto nenhuma diferença foi observada na AUC. Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave.

A farmacocinética de berotralstate em pacientes com insuficiência renal que necessitam de hemodiálise não foi estudada. Dada a alta ligação do berotralstate as proteínas plasmáticas, é improvável que seja eliminado por hemodiálise.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética de uma dose oral única de 150 mg de berotralstate foi estudada em indivíduos com disfunção hepática leve, moderada e grave (Classe A, B ou C de Child-Pugh). A farmacocinética do berotralstate permaneceu inalterada em indivíduos com insuficiência hepática leve em comparação com pacientes com função hepática normal. Em pacientes com insuficiência moderada, a Cmáx foi aumentada 77%, enquanto a AUC 0-inf aumentou 78%. Em indivíduos com insuficiência hepática grave, a Cmáx aumentou 27%, enquanto a AUC 0-inf diminuiu 6%. O uso de berotralstate deve ser evitado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (Classe B ou C Child-Pugh).

Idosos

As análises farmacocinéticas da população mostraram que a idade (>65 anos) não influenciou significativamente a farmacocinética de berotralstate e nenhum ajuste de dose é recomendado para este grupo demográfico. Berotralstate não foi estudado em pacientes com idade superior a 75 anos, no entanto, não é esperado que a idade afete a exposição ao berotralstate.

Dados de segurança pré-clínica

Em um estudo de toxicidade de dose repetida de 6 meses avaliando a administração oral uma vez ao dia em ratos, berotralstate foi bem tolerado em doses até e incluindo 20mg/kg (dose mais alta testada). No nível de efeito adverso não observado (NOAEL) de 20mg/kg (exposição [AUC] 3,8 vezes a exposição humana adulta a 150 mg, QD), foi observada toxicidade hepática mínima.

Em um estudo de toxicidade de dose repetida de 9 meses avaliando a administração oral uma vez ao dia em macacos cynomolgus, berotralstate foi bem tolerado em 30 mg/kg (dose mais baixa testada). No NOAEL de 30 mg/kg, a exposição (AUC) foi 1,5 vezes a exposição do adulto humano a 150 mg, QD. Em doses mais altas, foi observada toxicidade hepática e renal.

Mutagênese

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionados de genotoxicidade. Berotralstate testou negativo no ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro (teste de Ames), no ensaio de aberração cromossômica in vitro em linfócitos de sangue periférico humano e no ensaio in vivo de micronúcleo de rato.

Carcinogêse

A carcinogenicidade de berotralstate foi avaliada em um estudo de 2 anos em ratos Wistar e um estudo de 26 semanas em camundongos transgênicos Tg. rasH2. As doses de berotralstate foram de até 20 e 50 mg/kg/dia em ratos e camundongos (aproximadamente 5 e 10 vezes a dose diária humana máxima recomendada (MRHDD) com base na AUC plasmática, respectivamente). Nenhuma evidencia de tumorigenicidade foi observada em nenhuma das espécies.

O berotralstate atravessou a barreira placentária em ratos e coelhos. Em estudos de desenvolvimento embriofetal conduzidos em ratos e coelhos fêmeas grávidas aos quais se administrou berotralstate a exposições 9,7 e 2 vezes, respectivamente, a exposição obtida (com base na AUC) com a dose clínica de 150 mg de berotralstate não revelou qualquer evidência de dano ao feto em desenvolvimento. O berotralstate foi detectado no plasma de filhotes de ratos no dia 14 da lactação em aproximadamente 5% da concentração plasmática materna.

Fertilidade

Berotralstate não teve efeitos no acasalamento ou na fertilidade em ratos machos e fêmeas, em uma dose 2,9 vezes superior a dose clínica de 150 mg de berotralstate, em um mg/m².

Resultados de Eficácia

A eficácia de Berotralstate para a prevenção de ataques de angioedema em pacientes com 12 anos ou mais com HAE tipo I ou II foi demonstrada na Parte 1 de um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, paralelo (Estudo 302).

Study 302 (NCT 03485911)

Este estudo incluiu 120 pacientes (114 adultos e 6 crianças com idade igual ou superior a 12 anos com peso mínimo de 40kg) com AEH tipo I ou II que sofreram pelo menos duas crises confirmadas pelo investigador nas primeiras 8 semanas do período de inclusão e tomaram pelo menos uma dose do tratamento do estudo. Nove pacientes tinham idade ≥ 65 anos. Os pacientes foram randomizados em 1 de 3 braços de tratamentos paralelos, estratificados pela taxa de crises no início do estudo, em uma proporção de 1:1 (berotralstate 110 mg, berotralstate 150 mg ou placebo por administração oral uma vez ao dia, com alimentos) para o período de tratamento de 24 semanas na Parte 1.

Um total de 81 pacientes recebeu pelo menos uma dose de berotralstate no período de tratamento de 24 semanas. No geral, 66% dos pacientes eram do sexo feminino e 93% dos pacientes eram caucasianos, com idade média de 41,6 anos. Histórias de crises de angioedema laríngeo foram relatadas em 74% dos pacientes e 75% relataram uso prévio de profilaxia de longa duração. A taxa mediana de crises durante o período de inclusão prospetivo (taxa de crises no início do estudo) foi de 2,9 por mês. Dos pacientes inscritos, 70% apresentaram uma taxa de crises no início do estudo de ≥ 2 crises por mês.

Os pacientes descontinuaram outros medicamentos profiláticos para AEH antes de entrar no estudo, no entanto, todos os pacientes foram autorizados a utilizar medicamentos de emergência para o tratamento de crises abruptas de AEH.

Nos pacientes tratados com berotralstate, as crises abruptas foram mais frequentemente tratadas com C1- INH ou icatibanto. O uso concomitante de C1-INH ou icatibanto com berotralstate não resultou em nenhuma reação adversa identificável.

Berotralstate 150 mg produziu uma redução estatisticamente significativa e clinicamente significativa na taxa de crises de AEH em comparação com placebo durante 24 semanas na população com intenção de tratar (Intent-to-Treat,ITT), conforme mostrado na Tabela 1. A redução percentual na taxa de crises de AEH foi superior com Berotralstate 150 mg em comparação com o placebo, independentemente da taxa de crises durante o período de inclusão.

Tabela 1. Redução na taxa de ataque de AEH na população de Berotralstate 150 mg ITT

^a Um paciente na análise ITT foi randomizado para receber placebo, mas não foi tratado.
^b Análise estatística baseada em modelo de regressão binomial negativa; número de ataques (crises) incluídos como variável dependente, tratamento incluído como efeito fixo, taxa de ataque de linha de base incluída como covariate, e logaritmo de duração no tratamento incluído como variável offset.

A redução nas taxas de crise foi sustentada por 24 semanas, conforme mostrado na Figura 1.

Figura 1. Taxa de ataque de AEH por mês durante 24 semanas de tratamento com berotralstate 150 mg (n=40) ou placebo (n=40)

Dos pacientes que receberam 150 mg de berotralstate, 58% tiveram uma redução de ≥50% nas taxas de crise de AEH em comparação com o início do estudo versus 25% dos pacientes que receberam placebo. Em análises post-hoc, 50% e 23% dos pacientes que receberam 150 mg de Berotralstate tiveram uma redução ≥ 70% ou ≥ 90% em suas taxas de crises de AEH em comparação com início do estudo versus 15% e 8% dos pacientes com placebo, respectivamente.

A taxa de crises avaliadas como moderadas ou graves foi reduzida em 40% em pacientes que receberam 150 mg de Berotralstate versus placebo.

Berotralstate 150 mg reduziu a taxa de crises de AEH que requerem tratamento com protocolos padrão para crises agudas em 49,2% (IC 95%: 25,5%, 65,4%) em comparação com o placebo (taxa por 28 dias: 1,04 vs. 2,05).

Qualidade de vida relacionada com saúde

Os pacientes que receberam berotralstate 150 mg apresentaram uma melhora nas classificações totais e de domínio (funcionamento, fadiga/humor, medo/vergonha e nutrição) do questionário de qualidade de vida de angioedema (AE-QoL), em comparação com o grupo placebo, conforme mostrado na Tabela 2. Uma redução de 6 pontos é considerada uma melhora clinicamente significativa. A melhora superior foi observada na classificação de funcionalidade.

Tabela 2. Alteração na classificação AE-QoL* - berotralstate em comparação com placebo na semana 24

AE-QoL = Angioedema Quality of Life Questionnaire; IC = intervalo de confiança; MQ = mínimos quadrados; EP = erro padrão.
*Classificações mais baixas indicam uma melhoria da qualidade de vida (menor comprometimento).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Berotralstate foi avaliada em 28 pacientes com idades entre 12 e < 18 anos em dois estudos (estudo controlado 302 e estudo de segurança aberto 204). O perfil de segurança e a taxa de crises no estudo foram semelhantes aos observados em adultos.

A segurança e eficácia de Berotralstate em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade não foram estabelecidas.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O berotralstate é um inibidor da calicreína plasmática que se liga ao polipeptídeo e inibe sua atividade proteolítica. A calicreína plasmática é uma serina protease que cliva o cininogênio de alto peso molecular (HMWK) para gerar HMWK clivado (cHMWK) e bradicinina, um potente vasodilatador que aumenta a permeabilidade vascular, resultando em inchaço e dor associados ao angioedema hereditário (AEH). Em pacientes com AEH, devido a deficiência ou disfunção do inibidor de C1 (C1-INH), a regulação da atividade da calicreína plasmática não é efetiva, levando a aumentos descontrolados na atividade da calicreína plasmática e liberação de bradicinina, resultando em crises de angioedema. O berotralstate diminui a atividade da calicreína para controlar o excesso de geração de bradicinina em pacientes com AEH.

Eletrofisiologia cardíaca

Na Cmáx de berotralstate, no estado estacionário na dose recomendada de 150 mg uma vez ao dia, o intervalo QT corrigido médio aumentou 3,4 mseg (limite de IC superior de 90% de 6,8 mseg), o que se situa abaixo do limite para preocupação de 10 mseg. Com uma dose supra terapêutica de 450 mg uma vez ao dia, as exposições no estado estacionário foram 4 vezes maiores a dose recomendada de 150 mg, e o intervalo QT corrigido aumentou em média 21,9 mseg.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de berotralstate 150 mg uma vez ao dia, a Cmáx e a área sob a curva durante o intervalo de dosagem (AUCtau) é de 158 ng/mL (intervalo: 110 a 234 ng/mL) e 2770 ng*h/mL (intervalo: 1880 a 3790ng*h/mL), respectivamente. A farmacocinética do berotralstate em pacientes com AEH é semelhante à dos indivíduos saudáveis.

A exposição ao berotralstate (Cmáx e AUC) aumenta mais do que proporcionalmente com a dose e o estado estacionário é atingido nos dias 6 a 12.

Efeito dos alimentos

Não foi observado diferenças na Cmáx e AUC do berotralstate após a administração com uma refeição rica em gordura. No entanto, o Tmáx médio atrasou 3 horas, de 2 horas (em jejum) para 5 horas (com alimentos, intervalo: 1 a 8 horas). Berotralstate deve ser administrado com alimentos para minimizar eventos adversos gastrointestinais.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%. Após uma dose única de berotralstate 300mg radiomarcado, a razão sangue/plasma foi de aproximadamente 0,92. No estado estacionário, a média geométrica (%CV) do Vd/F foi de 3123 L (40%) para berotralstate 150 mg uma vez ao dia.

Biotransformação

Berotralstate é metabolizado pelo CYP2D6 e pelo CYP3A4 com baixo turnover in vitro (taxa de rotatividade-metabolismo). Após uma dose oral única de 300 mg de berotralstate radiomarcado, o berotralstate representou 34% da radioatividade plasmática total, com 8 metabólitos, cada representando entre 1,8 e 7,8% da radioatividade total. São conhecidas estruturas para 5 dos 8 metabolitos. Não é conhecido se algum dos metabolitos é farmacologicamente ativo.

Berotralstate 150 mg uma vez ao dia é um inibidor moderado de CYP2D6 e CYP3A4, e um inibidor fraco de CYP2C9. O berotralstate não é um inibidor do CYP2C19. O Berotralstate com o dobro da dose recomendada é um inibidor fraco da gp-P e não é um inibidor da BCRP.

Eliminação

Após uma dose única de 150 mg, a meia-vida média de berotralstate foi de aproximadamente 93 horas (intervalo: 39 a 152 horas).

Após uma dose oral única de 300 mg de berotralstate marcado radioativamente, aproximadamente 9% foram excretados na urina (3,4% inalterado; intervalo de 1,8 a 4,7%) e 79% foi excretado nas fezes. As análises adicionais indicaram que aproximadamente 50% da fração recuperada nas fezes era berotralstate inalterado.

Populações especiais

As análises farmacocinéticas da população mostraram que idade, sexo e raça não influenciaram significativamente a farmacocinética de berotralstate. O peso corporal foi identificado como uma covariável que descreve a variabilidade da depuração e do volume de distribuição, resultando em maior exposição (AUC e Cmáx) em pacientes com peso inferior. No entanto, essa diferença não é considerada clinicamente relevante e nenhum ajuste de dose é recomendado para qualquer um desses dados demográficos.

População pediátrica

Com base em análises farmacocinéticas populacionais que incluíram pacientes pediátricos com idades entre 12 e < 18 anos e com um peso mínimo de 40 kg, a exposição no estado estacionário após administração oral de berotralstate 150 mg uma vez ao dia foi ligeiramente maior (29% maior) a exposição dos adultos, com média geométrica estimada (CV%) AUCtau de 2515 (38,6) ng*h/mL. No entanto, essa diferença não é considerada clinicamente relevante e não são recomendados ajustes de dose em pacientes pediátricos com idade entre 12 e < 18 anos de idade.

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética de uma dose oral única de 200 mg de berotralstate foi estudada em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe inferior a 30mL/min). Quando comparado a uma coorte concorrente com função renal normal (TFGe superior a 90 mL/min); a Cmáx aumentou 39%, enquanto nenhuma diferença foi observada na AUC. Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave.

A farmacocinética de berotralstate em pacientes com insuficiência renal que necessitam de hemodiálise não foi estudada. Dada a alta ligação do berotralstate as proteínas plasmáticas, é improvável que seja eliminado por hemodiálise.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética de uma dose oral única de 150 mg de berotralstate foi estudada em indivíduos com disfunção hepática leve, moderada e grave (Classe A, B ou C de Child-Pugh). A farmacocinética do berotralstate permaneceu inalterada em indivíduos com insuficiência hepática leve em comparação com pacientes com função hepática normal. Em pacientes com insuficiência moderada, a Cmáx foi aumentada 77%, enquanto a AUC 0-inf aumentou 78%. Em indivíduos com insuficiência hepática grave, a Cmáx aumentou 27%, enquanto a AUC 0-inf diminuiu 6%. O uso de berotralstate deve ser evitado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (Classe B ou C Child-Pugh).

Idosos

As análises farmacocinéticas da população mostraram que a idade (>65 anos) não influenciou significativamente a farmacocinética de berotralstate e nenhum ajuste de dose é recomendado para este grupo demográfico. Berotralstate não foi estudado em pacientes com idade superior a 75 anos, no entanto, não é esperado que a idade afete a exposição ao berotralstate.

Dados de segurança pré-clínica

Em um estudo de toxicidade de dose repetida de 6 meses avaliando a administração oral uma vez ao dia em ratos, berotralstate foi bem tolerado em doses até e incluindo 20mg/kg (dose mais alta testada). No nível de efeito adverso não observado (NOAEL) de 20mg/kg (exposição [AUC] 3,8 vezes a exposição humana adulta a 150 mg, QD), foi observada toxicidade hepática mínima.

Em um estudo de toxicidade de dose repetida de 9 meses avaliando a administração oral uma vez ao dia em macacos cynomolgus, berotralstate foi bem tolerado em 30 mg/kg (dose mais baixa testada). No NOAEL de 30 mg/kg, a exposição (AUC) foi 1,5 vezes a exposição do adulto humano a 150 mg, QD. Em doses mais altas, foi observada toxicidade hepática e renal.

Mutagênese

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionados de genotoxicidade. Berotralstate testou negativo no ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro (teste de Ames), no ensaio de aberração cromossômica in vitro em linfócitos de sangue periférico humano e no ensaio in vivo de micronúcleo de rato.

Carcinogêse

A carcinogenicidade de berotralstate foi avaliada em um estudo de 2 anos em ratos Wistar e um estudo de 26 semanas em camundongos transgênicos Tg. rasH2. As doses de berotralstate foram de até 20 e 50 mg/kg/dia em ratos e camundongos (aproximadamente 5 e 10 vezes a dose diária humana máxima recomendada (MRHDD) com base na AUC plasmática, respectivamente). Nenhuma evidencia de tumorigenicidade foi observada em nenhuma das espécies.

O berotralstate atravessou a barreira placentária em ratos e coelhos. Em estudos de desenvolvimento embriofetal conduzidos em ratos e coelhos fêmeas grávidas aos quais se administrou berotralstate a exposições 9,7 e 2 vezes, respectivamente, a exposição obtida (com base na AUC) com a dose clínica de 150 mg de berotralstate não revelou qualquer evidência de dano ao feto em desenvolvimento. O berotralstate foi detectado no plasma de filhotes de ratos no dia 14 da lactação em aproximadamente 5% da concentração plasmática materna.

Fertilidade

Berotralstate não teve efeitos no acasalamento ou na fertilidade em ratos machos e fêmeas, em uma dose 2,9 vezes superior a dose clínica de 150 mg de berotralstate, em um mg/m².

• Bula do Profissional do Medicamento Orladeyo.